张传寿 谭 虹

（广东省人民医院·广东省医学科学院·广东省心血管病研究所，广东广州510080）

1 炎症和免疫

越来越多的证据表明，肺血管细胞局部过度分泌炎症介质（例如，IL-1β、IL-6、LTB4、巨噬细胞移动抑制因子和TNF-α等）以及免疫应答失调是伴或不伴自身免疫性疾病的PAH肺血管重构的主要驱动因素[1-3]。已在PAH动物模型中成功检验了IL-1R拮抗剂、IL-6抗体、麦考酚酯、地塞米松、环孢菌素、他克莫司、LTB4通路抑制剂和TNF相关凋亡诱导配体等几种免疫调节方法的疗效，但尚未将其用于CTD-PAH以外的PAH治疗[2]。用于治疗类风湿性关节炎的阿那白滞素（anakinra，重组IL-1受体拮抗剂）可抑制IL-1α和IL-1β功能，并已被证明对PAH患者有益[1，3]。另一个用于治疗类风湿性关节炎的托珠单抗（Tocilizumab，IL-6R阻断性单克隆抗体），目前也正处于PAH临床试验阶段[1]。

利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，选择性靶向B淋巴细胞并诱导其裂解。在SU5416诱导的PAH大鼠模型中，利妥昔单抗可减少肺动脉平滑肌细胞（PASMC）增殖和RV重构，降低mPAP。最近一些研究还表明，免疫抑制剂（环磷酰胺和皮质类固醇）与PAH特异性治疗联合使用可作为重度系统性红斑狼疮相关PAH的桥接治疗[1，3]。

在动物模型中，抗TNF-α药物依那西普可预防和逆转野百合碱（Monocrotaline，MCT）-PH大鼠mPAP升高，并降低肺中TNF-α和IL-6的水平；改善SU/Hx诱导的PH。高选择性TGF-β配体陷阱，如索他西普（Sotatercept）和卢帕西普（Luspatercept），在体内被证明可有效预防PAH。此外，正在进行两项II期临床试验以评估索他西普在PAH临床治疗中的疗效（NCT03738150和NCT03496207）3]。

NF-kB也是目前研究的治疗PAH的靶点，抑制NF-kB可预防PH小鼠的RV重构并改善血管闭塞。……