姜丹丹，宋玉华

2020年全球新发乳腺癌230万例，约占女性恶性肿瘤的25%，首次超过肺癌，成为最常见的恶性肿瘤[1]。HER2+占乳腺癌20%～25%，其中约50%患者雌激素受体(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor，PR)也呈阳性，约占乳腺癌的10%[2]。HR+/HER2+和HR-/HER2+乳腺癌在临床特征、治疗敏感度和生物学行为方面都存在较大差异。高通量测序基因检测显示HR+/HER2+乳腺癌包含 Luminal A 、Luminal B 和 HER2过表达等多种分子分型，这些亚型的乳腺癌生物学特征及治疗反应存在明显的差异[3]。目前临床研究大多基于免疫组化结果，对于分子分型异质性关注不够，可能是治疗过度或治疗不足的主要原因。本文中我们对HR+ /HER2+ 晚期乳腺癌的生物学特征、药物治疗现状进行综述，旨在为临床实践提供更多的依据，也为未来研究方向提供更广阔的视角，促进HR+/HER2+ 乳腺癌精准治疗开展。

1 HR+/HER2+乳腺癌的生物学特征

HR+/HER2+乳腺癌中约2/3为Luminal A型或Luminal B型，表现出雌激素受体依赖，而HR-/HER2+乳腺癌中仅有10% Luminal A型或Luminal B型，75%为HER2过表达型[4]。St.Gallen专家共识认为：HER2+/HR+乳腺癌不是单纯的HER2过表达型乳腺癌，而是Luminal型乳腺癌。之前的研究显示，HR+/HER2+乳腺癌是一种独特的乳腺癌亚型，与HR-/HER2+者存在明显的病理组织学差异[5]。在治疗敏感度方面，HER2+/HR+乳腺癌患者对新辅助治疗的敏感度降低，其病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)率较HER2+/HR-患者明显降低[6-7]。

大量证据表明：HER2+/HR+和HR-/HER2+这两种乳腺癌亚型间的内在差异不容忽视，应对患者采取不同的治疗策略[8]。研究显示，HER2高水平组内分泌治疗临床获益率(clinical benefit rate，CBR)低于HER2低水平组(23%vs.45%)，疾病进展时间(time to progression，TTP)及总生存期(overall survival，OS)均缩短[9]。一项纳入2 379例患者的Meta分析显示，HER2+ 乳腺癌对内分泌治疗反应较差，总相对风险(relative risk，RR)为 1.42(P<0.000 01)[10]。HER2表达情况影响 HR+乳腺癌内分泌治疗疗效。意大利一项研究回顾分析872例HR+/HER2+ 乳腺癌患者，结果发现与曲妥珠单抗联合化疗较单用化疗相比，可以延长患者无复发生存(relapse-free survival，RFS)和乳腺癌特异性生存(breast cancer specific survival，BCSS)，但在亚组分析中，ER和PR表达>50%的患者RFS和BCSS 均未见延长[11]。……