吕建林 毛德文 柳琳琳 张文富 陈月桥 王秀峰 王光耀

1.广西中医药大学第一附属医院 (广西 南宁， 530023) 2.广西中医药大学

诸多因素均会导致肝衰竭(LF)，此病病理表现为肝细胞广泛性坏死，临床症候群为生物转化功能不良、肝肾综合征、凝血功能不良等一类重度肝脏损害类病变，是各种进展性肝脏病变的最末期[1]。我国于2006年公布了首个LF指南[2]，同时对其进行类型划分，具体包括: 急性肝衰竭(ALF) 、亚急性肝衰竭(SALF) 、慢加急性肝衰竭(ACLF) 和慢性肝衰竭(CLF)。ACLF是肝衰竭中常见的类型，多由慢性肝炎发展而来，其进展迅速，病情危重，预后不良，病死率极高，据不完全统计[3]，其病死率可高达80%，且发病率呈递增趋势。目前，尚无治疗ACLF的特效药，现临床上多采用抗病毒、免疫调节等传统疗法，但病毒的耐药等因素使治疗效果差强人意，虽有肝移植，人工肝替代治疗等新型技术，但存在供体短缺，价格昂贵，并发症多等弊端[4]。中西医结合在肝衰竭的治疗中优势明显，研究表明[5]，中药可通过抑制Fas/FasL结合、抑制Caspase途径，进而干扰死亡受体与其配体衔接，从而发挥减少肝细胞凋亡，清除内毒素等作用，与常规西医治疗相结合，实现拮抗肝衰竭，减缓疾病进程等作用。本文在循证医学支持下，对现阶段ACLF的诊疗方案进行归纳总结如下。

1 慢加急性肝衰竭定义及病因

1.1 定义 基于最新指南，可将ACLF理解为[6]：在已患慢性肝病前提下，短期内见急性肝功能失代偿以及LF表现。主要包括以下几个方面：①存在明显的消化道症状，乏力；②短期内见黄疸加深现象，相较正常水平，血清总胆红素(TBil)高出10倍或日升高值达17.1 μmol/L及以上水平；③凝血功能不良：在证实非其他病因后，凝血酶原活动度(PTA)为40%及以下水平；④出现失代偿性腹水；⑤伴或不伴有肝性脑病。

1.2 发病机制 LF发病机制复杂，目前比较主流的学说均认为与炎症应答、免疫系统失衡有关[7-9]。炎症因子与抗炎症因子参与疾病进展的全过程，在我国乙型肝炎病毒为肝衰竭的首要致病因素，在肝炎病毒的刺激下，激活大量补体，募集IFN-γ阳性分泌细胞、中性粒细胞等炎症细胞，引起炎症反应，从而导致肝细胞的大面积凋亡，加速肝衰竭。肝脏不仅为免疫器官，更是接受免疫攻击的靶器官，免疫应答系统的紊乱是导致肝衰竭发病的重要机制之一，患者体内的Kupffer 细胞被活化后与Toll样受体相结合产生大量炎症介质，导致免疫机能失衡加剧，使得肝细胞坏死速度加快[10]。

1.3 病因病机 中医学并没有肝衰竭这一病名，结合患者症状、体征等现将其归属于“黄疸”范畴，《黄帝内经》中曾记载：“中央生湿，湿生土，其用为化，其色为黄。”认为其病因为肝胆脾胃湿热，湿热蕴结三焦，熏蒸肝胆，阻滞胆道，久则热毒蕴结于里，致使身目俱黄。张锡纯所论著的《医学衷中参西录》亦曾记载：“不知人之元气，根基于肾，而萌芽于肝”。结合各医家观点，现多认为其病位在肝，病机为虚实夹杂，实为湿热、瘀血，虚多为疾病后期脾肾不足[11]。

2 常规西医治疗

2.1 病因治疗 在我国，以HBV为代表的肝炎病毒是引起LF的主要病因之一，早期有效的抗病毒治疗可减少肝细胞的免疫损伤以及免疫细胞诱导的炎症反应，减轻炎性细胞的浸润，改善肝功能，并减缓疾病进程[12]。根据相关指南，临床常选用核苷酸或核酸类药物进行抗病毒治疗，例如拉米夫定、恩替卡韦等[13]。此外，用药的时机及方案亦对疾病的控制和预后有着不容忽视的影响。有临床对照试验研究核酸类药物治疗肝衰竭的疗效，其中，拉米夫定组与恩替卡韦组的有效率分别为58%、59%，明显高于对照组，进一步证明早期抗病毒治疗可为肝细胞的再生争取宝贵时间[14]。但有学者持否定态度，认为肝衰竭的预后与血清胆红素、PTA及血清甲胎蛋白等有关，而抗病毒治疗仅可起到改善肝功能的作用，却无法从根本上改善预后，提高生存率。Cui等[15]采用平行对照试验将104例ACLF患者随机分为3组，分别为恩替卡韦组、拉米夫定组和对照组，试验结果显示3组的生存率无明显差异。因此，对于ACLF预后，抗病毒疗法具备有效性与否依然未达成共识。

2.2 免疫治疗 在疾病中后期，机体处于免疫麻痹状态，免疫功能紊乱，防御能力显著下降，更易遭受病原微生物侵害[16]。肝衰竭患者多伴有门静脉高压，同时容易诱发腹膜炎、重症肺炎、脓毒血症等严重并发症，加重组织细胞的受损程度，加快疾病进程。糖皮质激素在抗炎过程中担任重要角色，其主要通过抑制T细胞等淋巴细胞以及肝细胞膜ICAM-表达，阻止过强免疫引发的肝脏损伤，同时减少TNF-α、IL-1等炎性介质的释放，可极大程度的抑制免疫激活和炎症反应，进而延缓疾病进程[17，18]。通过试验观察，陈从新等[19]发现，糖皮质激素治疗组LF的发生率与病死率方面相较常规治疗组皆偏低，同时2组患者在感染发生率、出血发生率等方面未表现出明显不同。但依然应顾及激素的不良反应与激素应用的潜在危险性，诸如消化道出血、免疫抑制、骨质疏松等，因此依然应谨慎应用激素。

2.3 人工肝个体化治疗 随着医学的进步以及相关机构对肝衰竭领域的深入研究，人工肝个体化治疗技术不断地完善及发展，其主要是通过模拟肝脏清除内毒素，补充人体所需物质等生理功能，为肝细胞再生修复获取时间，或为肝移植做准备[20]。个体化治疗技术主要包括血浆置换、血液透析、分子吸附等[21]。随着新技术陆续出现及应用，肝衰竭的预后得到了一定程度的改善，病死率亦有下降趋势。

2.4 肝移植 目前，肝移植是根治ACLF的唯一治疗手段，我国的肝移植技术取得了令人瞩目的突破性进展，据不完全统计，肝移植术后患者10年生存率可达70%。然而因手术难度高、供体不足、治疗花费巨大等问题，对肝移植的广泛推行造成极大限制[22，23]。

3 中西医结合治疗

LF逐渐形成了“常规治疗-人工肝个体化治疗-肝移植”的诊疗体系，但内科治疗无确切的特效药，外科亦存在供体短缺、风险大、费用昂贵等问题，因此LF的病死率仍居高不下，探寻新的治疗手段迫在眉睫[24]。面对LF发病机制的复杂性以及症候的多变性，中医凭借其特有的理论体系，从整体出发辨证施治，在常规治疗的基础上，配合中医药治疗，极大程度的改善了患者预后，降低了病死率。临床上现多以解毒凉血，健脾化湿为主要治法。

3.1 中医联合西医内科治疗 ACLF以毒热瘀结型较为多见，临床以解毒化瘀祛湿为法，方剂选用凉血解毒方为基础方，辨证加减，其主要药物组成为茵陈、栀子、蒲公英、丹参、牡丹皮、紫草、生地黄、黄芩、黄连、升麻、茯苓、白术、党参等[25,26]。王开霞等[27]通过实验证实，中药组模型小鼠的MCP-1、IL-10下降较对照组明显，MCP-1是炎症细胞的趋化因子，IL-10由单核巨噬细胞产生，两者均有减少炎症因子表达的作用，经过对比此指标，推测凉血解毒方可发挥以下功能：减少炎症因子的生成，改善炎症反应。研究证实HMGB1属于高迁徙率族核蛋白，可刺激Kupffer细胞及巨噬细胞释放TNF-α和IL- 6等促炎因子，在实验中，中药组小鼠血清中HMGB1的表达量显著低于模型组，进一步证实中药能够使HMGB1表达下调，对Kupffer细胞施以调节，由此抑制肝细胞凋亡，使肝功能得到改善[28，29]。刘慧敏等[30]设计临床对照试验，将105例ACLF患者随机分为西医组和中西医结合治疗组，中西医结合组是在西医治疗的基础上服用解毒活血方，48周后，两组患者的病死率分别为21.88%和39.02%，此外中西医结合组中患者TBil、DBil等指标下降程度均高于西医组，MELD评分下降程度亦大于西医组，随访1年后，中西医结合组患者的病死率同比西医组下降14.71%，进一步提示中西医结合疗法的可行性。清热解毒、凉血化瘀类中药可协同干细胞移植上调Bcl-2 mRNA，下调Bax mRNA表达，清除内毒素及炎症物质，改善内环境，抑制肝细胞凋亡，为中西医联合疗法提供新思路。解毒凉血方中的中药提取物姜黄素可诱导DNA上的NF-κB启动子易位进而抑制NF-κB途径，进而抑制炎症因子的转录，减少肝细胞凋亡[31]。复方甘草酸苷可抑制FasL与Fas的特异性结合，抑制Caspase-3的表达，阻断凋亡信号的传导，避免因产生Caspase 家族级联反应而导致的细胞凋亡，进而起到保护肝细胞的作用[32]。此外马文校等[33]使用解毒化瘀类方剂三黄茵赤汤治疗ACLF时发现，其可抑制Caspase-3的表达，使大鼠肝内脂质过氧化物丙二醛 (MDA)含量降低，从而增加抗活性氧化物歧化酶(SOD)的活性，下调转氨酶血清含量，释放保护肝细胞效能；毛德文等[34]亦通过研究证实解毒化瘀方可提高血清中谷胱甘肽(GSH)的含量，抑制MDA聚集，减轻氧化应激反应，保护肝线粒体，亦可避免肝细胞受损；同时总结出湿热瘀毒互为因果，瘀热相结造成宿主病毒复制及诱发炎症反应，是肝细胞损伤的基本病机，邪毒内陷加重内毒素积累诱发肝细胞进行性凋亡，加重肝损。由于肝衰竭为慢性消耗性疾病，疾病后期往往气血亏虚，治法上则多在化瘀祛湿的基础上加以扶正，多加用人参、党参、地黄等补虚药，人参皂苷(G-Rg1)可抑制JNK/MAPK通路，干预ERS 相关信号分子的表达，阻断细胞凋亡的作用机制，保护肝内细胞，延缓肝脏缺血再损伤的进程[35]。由此，在西医常规治疗的基础上，病证结合辨证选方，可降低ACLF的病死率，成为肝衰竭新的诊疗特色。

3.2 中药保留灌肠 肠源性内毒素是导致ACLF的重要机制之一，疾病后期常伴有严重消化道症状且合并胃粘膜受损，结合肠粘膜天然吸收的生物膜特性，中药保留灌肠可调节肠道微生态环境，清除内毒素，对辅助治疗ACLF有着显著的疗效，在并发症的治疗上开辟新思路[36]。李海凤等[37]通过研究发现，赤芍承气汤高位保留灌肠联合常规西医治疗，可极大程度上减少肠源性内毒素的产生以及TNFct的释放，进而起到保护肝细胞膜，避免其凋亡的作用，从而有效改善肝功能及凝血指标，同时在有效率方面，治疗组相比对照组偏高10%，具备确切疗效。罗思[38]通过对68例ACLF患者进行随机分组，治疗组患者在对照组基础上使用中药灌肠治疗组与对照组的有效率分别为72.73%、38.71%，进一步证实中药保留灌肠的有效性。

综上所述，随着研究不断深入，ACLF的治疗虽取得一定程度的进展，但病死率仍居高不下，临床尚未发现特效药，人工肝、肝移植等新兴技术面临供体短缺，费用昂贵等问题，使其推广及应用受到严重限制，发展亦进入瓶颈期。近年来，随着祖国传统医学的发展，中医药逐渐进入人们的视野，医者也展开了研究中医药治疗ACLF的热潮，改变传统单一的治疗模式，将中医与西医相结合，内治与外治相结合等治疗方式，设计新的诊疗方案，临床上也不断证实中西医结合治疗慢加急性肝衰竭的疗效，因此，中西医结合治疗ACLF有着广阔的发展前景，我们应加快探索步伐，明确其发病机制，构建一套更加适合临床的诊疗模式。