孙千惠，李婷婷，王晓燕，李 磊，阎 玥，史 琦，李友林

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院，北京 100029；3.国家呼吸疾病临床研究中心，北京 100029）

支气管哮喘（bronchial asthma，BA）是常见的慢性呼吸系统疾病之一。据统计，全世界有3亿哮喘患者，到2025年，还将增加1亿[1-2]。研究证明：哮喘可能引起身体状况不佳和耗费大量医疗费用[3-6]。西医对哮喘急性发作期起到了良好的控制和缓解作用，但是对于持续期和缓解期的患者存在着治疗周期久、药物依赖性强、迁延不愈的问题。而中医讲求治病求本，陈士铎《石室秘录》[7]曰：“五脏之中，除肺一经之外，俱可正治，独肺经不可正治……治肺之法，正治甚难，当转治以脾。”孙慧媛等[8]通过近10年文献研究得出：肺脾两虚证为BA慢性持续期的一种常见证候，BA慢性持续期涉及多脏腑的功能失调，尤以肺脾为核心，呈现本虚标实、寒热错杂的发病特点。既往研究[9]发现，运用以肺脾为核心的脏腑整体辨证，采用温润辛金培本方药治疗BA慢性持续期，对促进患者症状缓解、肺功能改善及病情转归具有积极作用，疗效满意。而如何辨别以肺脾虚损为主的脏腑整体功能失调尤为关键。笔者拟通过回顾性分析建立肺脾两虚型BA风险预测模型，以帮助该病尽早识别和辨证施治。

1 资料与方法

1.1 临床资料借助中日医院电子病历系统收集2010年1月1日至2019年12月30日中日友好医院中医肺病二部确诊为BA慢性持续期的所有住院患者的临床资料。

1.2 诊断及纳入、排除标准

1.2.1 中医诊断及分型标准 综合参照中华人民共和国国家标准GB/16751.2-1997《中医临床诊疗术语·证候部分·肺系证类》[10]、支气管哮喘中医证候诊断标准（2016版）[11]制定。

1.2.2 西医诊断标准 参照全球哮喘防治创议（GINA）（2018版）[12]处于BA慢性持续期。

1.2.3 纳入标准 符合上述诊断标准。

1.2.4 排除标准（1）合并心、肝、肾及血液系统等严重原发性疾病，精神类疾病；（2）合并结核、肿瘤、刺激性气体过敏、支气管异物等因素者；（3）妊娠期、哺乳期患者；（4）每天吸氧超过10 h的患者；（5）病历数据资料不完整。

1.3 变量赋值参考支气管哮喘中医证候诊断标准（2016版）[11]中肺脾气虚型BA的症状，结合文献[13]中认为与肺脾气虚型BA潜在相关的因素，本研究共纳入17个变量：肺脾两虚（肺脾两虚=1，非肺脾两虚=0），性别（女=1，男=0），年龄，畏寒（有=1，无=0），腹泻（有=1，无=0），便秘（有=1，无=0），口干（有=1，无=0），口苦（有=1，无=0），胸闷（有=1，无=0），乏力（有=1，无=0），咳嗽（无=0，轻度=1，中度=2），咳痰（轻度=1，中度=2，重度=3），喘息（轻度=1，中度=2，重度=3），苔色（白=1，黄=0），CRP（mg/L），嗜酸性粒细胞计数（EOS）（106/L）、发作或持续时间（白天=1，夜间=0）。其中CRP、EOS为连续型变量，年龄为计量资料，咳嗽、咳痰、喘息为等级资料，其余为二分类变量。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0统计软件进行统计学处理。计量资料中符合正态分布的以（±s）表示，计数资料和等级资料以例数（构成比）表示，非正态分布的以中位数（四分位数间距）表示；单因素分析中符合正态分布的计量资料采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料和等级计数资料采用Manny-Whitney U检验；二分类变量采用χ2检验，结合专业背景，适当放宽检验水准，以P≤0.15为差异有统计学意义。以单因素分析有统计学意义及专业上认为重要的研究因素为自变量，采用非条件Logistic回归分析（筛选变量:后退法）探讨肺脾两虚型BA的影响因素，检验水准以P＜0.05为差异有统计学意义，在此基础上构建预测模型，绘制其预测模型的受试者工作特征曲线（ROC曲线），方程的诊断临界值由约登指数最大确定，得出灵敏度（SEN）、特异度（SPE）以及ROC曲线下面积（AUC），进而评估模型的预测价值。

2 结 果

2.1 两组患者临床特征的单因素分析本研究共纳入341例BA（持续期）患者，其中肺脾两虚组111例，非肺脾两虚组230例，单因素分析发现，两组患者性别、年龄、畏寒、腹泻、便秘、胸闷、乏力、口干、咳痰、CRP（mg/L）比较，差异均无统计学意义（P＞0.15），而两组患者EOS（106/L）、发作或持续时间、咳嗽、喘息、苔色、口苦比较，差异均有统计学意义（P＜0.15）。（见表1）

表1 患者临床特征的单因素分析表

2.2 肺脾两虚型BA发生的非条件Logistic回归分析上述分析结果中乏力、腹泻在两组中差异无统计学意义（P＞0.15），但是根据临床经验，这两种症状往往出现在肺脾两虚型BA的患者中，所以进一步分析时将二者保留。以是否肺脾两虚型BA为因变量，腹泻、乏力、咳嗽、喘息、口苦、苔色、EOS、发作或持续时间为自变量进行非条件Logistic回归分析，结果显示：EOS和发作或持续时间对肺脾两虚型BA发生有影响（P＜0.05），其中发作或持续时间（β=0.643，OR=1.902，P=0.011）为危险性因素，EOS（β=-0.747，OR=0.474，P=0.031）为保护性因素。（见表2）

表2 肺脾两虚型支气管哮喘发生的非条件Logistic回归分析

2.3 肺脾两虚型BA模型构建及ROC曲线绘制根据该证型的中医临床特征及二元Logistic分析结果，拟构建的肺脾两虚型BA风险预测模型为Y=1/[1+e-（-0.077X’1+0.641X’2-0.737X’3-0.002X’4-0.654）]，其中，Y指肺脾两虚型BA发生概率，X’1指腹泻，X’2指发作或持续时间，X’3指EOS，X’4指乏力。（见图1）

图1 肺脾两虚型支气管哮喘风险预测模型的ROC曲线

3 讨 论

本研究回顾性分析了肺脾两虚型BA发病相关的独立影响因素，并据此建立了风险预测模型。本研究结果显示：哮喘发作或持续时间多在夜间的患者，肺脾两虚型BA风险显著增加。从子午流注的理论可以很好解释两者的相关性。子午流注理论中肺经旺于寅时（03:00—05:00），衰于申时，寅时为肺经当令，肺气虚则夜间外邪易袭，正不胜邪而发病；肺主气，外合皮毛，与卫阳密切相关。《灵枢·本脏》云：“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖者也。”即言卫阳固卫肌表，抵御外邪。卫阳开于寅时，寅时卫阳初升而寒气过盛，卫阳难以抵御外邪，宿痰伏肺，遇寒气引触，则哮病发作[14]；脾虚则水谷失于健运，《素问·痹论篇》云：“卫为水谷之悍气。”即卫气为水谷精微之气化生而来，故脾虚致卫气虚，易感外邪，引动伏痰则哮病作矣。故肺脾两虚型BA发作时间多在夜间。

本研究还发现肺脾两虚型BA发病风险与EOS呈负相关，即低EOS的BA患者，其发病风险越高。众所周知，EOS除直接释放炎性介质和细胞因子参与气道炎症和气道重构，通过抗原提呈作用参与哮喘发病，此外EOS的凋亡在哮喘发病中也起到重要作用。有研究[15]表明，脾虚状态下哮喘大鼠血液中嗜酸细胞的浓度明显增高，且与BALF及肺组织中嗜酸细胞的水平相一致。脾虚是通过影响炎症细胞凋亡调控因子的浓度与相关基因的表达进而导致血嗜酸性粒细胞增高来加重气道炎症反应。许卫华[16]研究认为：哮喘中肺虚、脾虚证型（持续期）EOS显著低于冷哮型（发作期）。现代医学研究已基本证实，慢性持续性哮喘、哮喘持续状态的病理改变多为中性粒细胞浸润为主，然而目前尚未发现有研究证明肺脾两虚型BA具有低EOS的特点，有待未来进一步的探究。

此外，根据临床经验肺脾两虚型BA的诊断还应考虑腹泻、乏力。中医方面，BA慢性持续期患者病程日久，脏腑虚损，尤以肺脾为显。肺主气，肺虚不能主气，脾生气，脾虚生化乏源，机体失养，二者虚损则气不足，出现喘息、乏力；肺脾虚损，失于宣降，运化失常，肠腑气机逆乱，腹泻随之发生。总之，以肺脾为主的脏腑整体功能失常，导致BA患者出现寒热错杂、本虚标实、气血俱虚等复杂矛盾之症，临证中，在关注EOS与发作时间的同时，评估上述症状等因素亦有利于肺脾两虚型BA的诊疗，“但见一证便是，不必悉具”便是如此。

肺脾两虚型BA风险预测模型的ROC曲线下AUC为0.61，SEN为77.6%，SPE为42.1%，该模型具有一定的预测价值。借助该风险预测模型可有助于该病尽早识别和辨证施治，进一步发挥中医诊疗特色。