陈瑛，高善语，谷超，白克运

溃疡性结肠炎(UC)作为炎症性肠病的一种亚型，是一种慢性、反复性发作的肠道黏膜表面炎症，其主要表现形式为大便带血、腹泻和腹痛，严重影响人类的生活质量和身心健康[1]。影响UC发病的因素有很多但尚不明确，如环境因素、遗传因素、上皮屏障缺陷、免疫反应或微生物菌群失调等都能造成UC发病的倾向性[2-4]。有调查表明UC的发病率具有种族差异性且同卵双胞胎中一人患病，另一人的患病风险将增加95倍[5]。

近几年人类基因组计划不断完善以及生物信息学技术的不断进步，使UC的基因易感性得到了证实。基因组学是人类寻找疾病遗传起源的研究基础，通过2003年人类基因组计划的完成，基因组测序已经成为现代各学科重要的工具，人类从最初的DNA测序迅速扩展到研究基因与蛋白质的表达谱作用上，逐渐可以尝试揭示许多由多种遗传变异交杂而成的疾病的遗传学原因[6-7]。

目前基因组学已广泛应用于对于UC的研究领域中，但UC关于基因组学的综合性报道尚未见发表。本研究通过搜集Web of Science核心数据库2001～2021年发表的基因组学领域与US有关的文献进行相关性分析，从发文情况、研究热点、发文国家、作者和机构等方面进行统计并可视化分析，以便迅速掌握UC在基因组学领域的研究前沿和热点，为日后该领域的研究和学习提供参考。

1 数据获取与分析方法

1.1 数据获取

对Web of Science核心合集数据库中有关溃疡性结肠炎基因组学的文章进行检索。检索方式：通过高级检索：设置标题TI=(ulcerative colitis) and主题 TS=(“genomics” or“genome”or“DNA”or“RNA”)。 其中时间跨度设置为2001年1月至2021年6月；将“文献类型”和“语种”的选取分别设置为“Article”和“All”。最终检测到873篇文章并通过纯文本形式将其导出。

1.2 分析方法

将Web of Science中检索到与UC基因组学相关的文献导入文献分析软件Citespace中，进行数据处理与可视化分析。操作步骤：首先利用Citespace将获得的873篇文献进行整合去重，最终获得789篇有价值的文献。将年限选择为2001年1月至2021年6月，时间切片设置为一年，对这些文献的年度发文量进行数据统计，发文国家、机构、作者进行合作网络合作分析，期刊进行共被引分析以及关键词等进行共现网络分析并绘制其可视化图谱。最后根据节点的不同选择合适的阈值，并选择Pathfinder、Pruningsliced networks、Pruning the merged network作为图谱的裁剪方式进行图谱生成。

2 数据分析结果

首先对从2001年1月至2021年6月有关溃疡性结肠炎基因组学的发文数量进行统计并记录于表1中，并根据表1绘制出如图1所示图像。由图1可以看出，从 2001年以来，每年有关溃疡性结肠炎基因组学的文章数量总体成上升趋势，其中2001～2003、2007～2010为稳定期，其年平均发文量分别为19.67篇和32.75篇。2003～2007年间以及2010～2011年为快速增长期，其增长速度大致为3.5篇/年和23篇/年。而在2011年后的十年间为波动期，其年平均发文量为48.2篇。2020年一整年的相关发文量更是达到了60篇之多。而从2021年1月至2021年6月这六个月来，有关溃疡性结肠炎基因组学的文章也已有41篇发表。由此可见，随着时代的发展，溃疡性结肠炎的基因组学得到人类的重视程度在逐年提高，但总体发文量相对较小，仍具有极大的发展前景。

表1 溃疡性结肠炎基因组学年发文量数据统计

图1 溃疡性结肠炎基因组学文章年发文量变化趋势图

2.1 发文国家与发文机构分析

对UC基因组学相关文章的发文国家与发文机构进行数据统计以及合作网络并可视化分析，从中可以看出美国、日本、中国在UC基因组学方面的相关发文量要明显高于其他国家，但中心性都相对较低(图2，表2)，即美、中、日三国虽在该领域发展要领先于全球其他国家，但国际间的研究合作度还处于低水平。而反观欧洲地区，虽然每个国家发文量相对较低，但发文中心性较高，各国之间合作更为密切。从机构发面看，发文量前十的机构基本都分布于美国与日本(表3)，即美、日两国对UC基因组学等研究会更为深入。

表3 UC基因组学研究发文量前10的机构

图2 UC基因组学研究国家合作图谱

表2 UC基因组学研究发文量前10的国家

2.2 作者发文量与共被引分析

在citespace的网络剪裁中选择设置topN为50，分别选中网络设置中的“author”和“cited author”针对作者进行的网络分析和共被引分析(表4)，可见关于UC基因组学领域作者发文量最高的为Andre Franke，16篇，他也是仅有的发文量和共被引次数均较高的作者，但中心性为0.01表示与其他作者合作极少，但总体上他的研究水平和发文内容对该领域的发展具有重要意义，其次共被引频次最高的作者Podolsky DK，这表明他的文章在该领域具有重要影响力。

表4 发文量和共被引频次前十的作者

2.3 引文期刊及dual-map对偶图谱

选取被引次数最高的30个期刊进行共被引分析以及可视化分析(图3、表5)，结果显示，被引用次数排名前10的期刊基本都具有较高的影响因子，对学术界影响力较大。其中有7个期刊的影响因子大于10，分别是GASTROENTEROLOGY、GUT、NATURE、NEW ENGL J MED、NAT GENET、LANCET和SCIENCE，其中NEW ENGL J MED的影响因子最大，为72.406。这提示溃疡性结肠炎基因组学领域的研究在整个医学领域都具有较高的研究价值与研究意义。

表5 UC基因组学引文期刊数据统计

图3 UC基因组学引文期刊图谱

为UC基因组学的相关文献绘制dual-map对偶图谱(图4)，双侧都是相关文献涉及的学科领域，其中左侧为施引文献集中部分；右侧为被引文献所集中部分。波状曲线为期刊的引用轨迹，提示该领域研究的学科方向正向被引期刊的学科领域扩大转移。该dual-map对偶图谱可体现UC基因组学领域文献的发展过程中所涉及的学科领域变化情况。根据图谱显示，橙色的施引文献主要集中在分子学、生物学、免疫学等学科，其被引文献主要集中于分子学、生物学与基因学；绿色的施引文献则主要集中在药物学、临床医学等领域，而其被引文献则分布于分子学、生物学、基因学以及药物学和保健领域。即UC基因组学的相关期刊所集中的学科由分子学、生物学、免疫学等领域向药物学、临床医学等领域转移。

图4 UC基因组学相关期刊dual-map图谱

2.4 共被引的文献分析

通过文献共被引分析可以简单明了的获取有关UC基因组领域的基础研究信息，其中被引用频次较高的几个文献基本可以说明该领域的研究基础。将共被引文献进行可视化，其中显示被引次数最高的前20篇文献进行统计分析，结果发现2021年Jostins L等发表的“宿主-微生物相互作用塑造了炎症性肠病的基因结构”一文被引用频次最高，文中做了炎症性肠病的全基因组关联研究(GWAS)，确定了14 763个包括溃疡性结肠炎、克罗恩病在内的所有炎症性肠病(IBD)有相关性的单核苷酸多态性(SNPs)[8]。其他文献也与之相关，研究内容主要集中在炎症性肠病特别是UC基因位点的发现和UC易感位点的研究，见图5、表6。

表6 UC基因组学相关期刊共被引前十的文献

图5 UC基因组学相关文献共被引图谱

2.5 关键词分析

关键词能精确地反应出文献的主旨内容与核心思想，通过高频关键词可以准确分析出该领域近些年的研究热点与趋势。对文献中的关键词进行共现分析最终选取出现频次最高的前20个词汇进行可视化展示，最终发现关于UC基因组学的研究热点主要集中在炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和结直肠癌发病机制、患病风险和基因突变方面的研究，还有基因关联性研究、易感性位点、信使RNA和突变等方面的研究，见图6和表7。

表7 UC基因组学相关期刊频次前二十的关键词

图6 UC基因组学相关期刊关键词图谱

对关键词进行突现分析相较于共现分析更能精确分割时间节点，使某一短时间内大频次出现的关键词能得到具体体现，即可以有效的反应某一年份或某几个年份内对于该领域的研究方向和热点。关于UC基因组学的突现关键词共有25个(见图7)，大致分为3个时间节点:①2001-2007的突现词有异性增生、癌、p53、基因组广泛搜索、DNA非整倍体、提供证据、信使rna；②2003-2014的突现词有微卫星不稳定性、监视、突变、易感性、基因、基因组广泛性、变体、倍数、人口、风险位点、微阵列、数量；③2014-2021的突现词有诊断、肠道微生物区系、管理、流行病学、微RNA、微生物区系。对于UC基因组学初期的研究主要集中于对基因组的完善。中期开始着重对UC基因的突变和易感、风险位点的研究。近几年的更倾向于对微生物区系和流行病学的研究。

图7 UC基因组学相关期刊关键词爆发性图谱

3 结论

本研究基于Citespace分析软件，对Web of Science中与UC基因组学有关的文献进行可视化分析与整理，结果从发文量来看，提示国际上对于UC基因组学的研究成波动上升趋势，证明该领域研究热度逐渐升高且有一定的研究价值。美国、日本、中国是发文量较高的三个国家，但国家间的合作不密切。此领域最活跃的研究机构集中位于美国、日本、英国和加拿大，其中发文量要数哈佛大学和基尔大学最高，其次为多伦多大学，提示我们加强国际间的合作可以重点偏向于与这些机构的交流访问。

Andre Franke的发文量最高，研究内容包括通过全基因组关联研究发现易感基因通路和宿主对分歧杆菌的应答通路一致，从而新增了“自噬”作为UC新的发病机制[2]；炎症性肠病与牙周病存在因果关系[17]；通过大样本中高分辨率精细定位验证了UC的风险与NOD2、IL23R、CARD9中的某些染色体编码变异有关联性[18]；克罗恩病和溃疡性结肠炎没有遗传相关性，且不同部位的克罗恩病也没有遗传相关性等。并开始尝试阐述共生微生物群与宿主由共生关系转变为致病关系的触发机制[19]。Podolsky DK是论文被引用量最高的作者，他揭示上皮屏障功能和免疫失调是IBD最易发现易感基因的重要因素，而通过溃疡性结肠炎小鼠模型发现共生细菌及其产物是发病的驱动因素，使得对IBD的分子发病机制的认识取得实质性进展[20]。

被引用文献量最高的期刊是影响因子为18.392的GASTROENTEROLOGY，前十名期刊的影响因子都处于较高的水平，其中最高可达72.406，提示在国际范围对于UC基因组学的研究上具有重要意义。CUT、Nature、Lancet发表的此类文章中心性比较高，可以作为从事研究CU基因组领域工作者首选关注的期刊，以便了解前期基础和研究思路和最新动态。通过文献共被引前十的文献可以看出UC基因组学领域的基本研究方向，多是对溃疡性结肠炎、克罗恩病或炎症性肠病基因易感位点的研究，对如何界定三者之间的关系、三者间的发病机制以及UC基因风险位点的进一步探索发现提供参考，通过关键词的共现及突现分析发现基因的易感性、风险位点和UC全基因组健全是国际最初的关注焦点，而近年来研究的重点更倾向于基因突变与微生物区系的关系和UC的流行病学研究。

通过网络共现分析出UC的20个热点关键词，发现研究热点集中于IBD、UC、CD、结直肠癌、基因组相关性研究、多态性、mRNA等。对于UC这种复杂的疾病来说，目前逐渐开始运用统计遗传多态性位点和患病人群的可观测性状来获得其他的易感基因位点。这一切全都以人类基因组计划和单倍型图谱为依托[21-22]。

在UC领域，通过全基因组关联分析获得克罗恩病、结直肠癌等位基因位点，制造同位基因缺失的动物模型以观察对UC的影响和作用机制逐渐成为目前研究的主流方式[23-24]。例如建立与UC相同的ELF4抑制小鼠模型发现ELF4抑制是UC导致结直肠癌风险升高的原因[25]。易钢锋等[26]采用DSS、AOM/DSS诱导法分别获取UC和UC进展结直肠癌小鼠，通过检测各组织标本中血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及血管生成素2的表达得出上述血管生长因子参与UC恶变的可能。步楠等[27]通过对NLRP3基因敲除小鼠的研究发现，此基因的敲除能改善肠黏膜屏障功能，并以此来预测这将会成为治疗UC的新靶点。

将关键词进行突现分析最终体现的是近些年关于UC溃疡性结肠炎基因组学领域的研究趋势。本研究中持续到2021年的关键词中凸现强度最强的为肠道微生物区系，此外，流行病学、微RNA等相关研究也是该领域目前较热的研究方向。肠道微生物群是存在于人类肠道中复杂而丰富的肠道微生物聚集体，具有营养、宿主免疫和防御等生理功能。通过新一代基因测序技术和临床数据表明肠道微生物群生态失调可能在UC的发病机制中起关键作用[28]。例如Clostridium clusters IV、XIVa、XVIII等细菌的增多会造成短链脂肪酸(SCFAs)浓度下降，而减少了能维持肠道稳态的Treg细胞的增殖和分化[29-30]。王淑芳等[31]通过临床观察发现肠道菌群紊乱促使IL-23/IL17轴异常活跃是UC难以根治且反复发作的原因。微RNA(miRNA)作为非编码RNA可以通过在种子区(核苷酸2-8)互补性结合或在中心区(碱基～ 9-12)进行碱基配对导致mRNA裂解而起到控制靶基因的作用[32]。 例如金凤敏等[33]通过观察发现MicroRNA-206能抑制肠道肿瘤的上皮间质转化，调节肿瘤的糖酵解和血管形成的过程从而抑制肿瘤的生长。刘买英等[34]总结出miR-124抑制肿瘤细胞的的增值、侵袭和转移，对诱导结直肠中癌细胞的凋亡具有特异性。越来越多的证据表明在UC患者中的miRNA通过活跃或是不活跃肠道黏膜在调节肠上皮细胞屏障环境和稳态从而控制炎症中发挥重要作用[35]，为UC的靶向治疗提供参考。

综上所述，对于溃疡性结肠炎的研究热点主要集中在全基因组的广泛搜索突变的易感基因和风险位点，研究趋势为对于溃疡性结肠炎的诊断、微生物区系、微rna和流行病学，这为UC基因组学的进一步研究提供方向。