雷 霆 卢智会 孙 勇 杨成彬

(1 四川绵阳四○四医院呼吸内科，绵阳市 621000，电子邮箱：887644@qq.com；2 四川省江油九○三医院门诊部，江油市 621700；3 四川省布拖县人民医院内科，凉山州 616350)

随着人口老龄化和人们生活方式的改变，我国糖尿病患病率由1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%[1]，全球成人糖尿病的发病率从1980年的4.7%升高至2014年的8.7%，糖尿病使患者的免疫力降低，导致结核感染及发病的潜在风险增高[2]。糖尿病可使结核潜在感染风险增高4.4倍[3]，其发展为活动性结核的风险是非糖尿病人群的1.5倍[2]，且治疗周期普遍长于非糖尿病人群，病死率显著高于非糖尿病人群，预后更差[4]。结核性胸膜炎是最常见的肺外结核，占结核病患者的10%～20%，占胸腔积液病因的10%～30%[5]，胸膜的炎症、机化和纤维化可引起胸膜增厚、钙化，导致胸膜性疼痛，慢性结核性胸膜炎症可致胸廓塌陷变形，使患者出现肺通气功能障碍。在抗结核治疗过程中加用糖皮质激素可促进胸腔积液吸收，减轻胸膜粘连和胸膜增厚，缓解胸痛、发热症状[6]。但糖皮质激素可导致血糖代谢异常和免疫抑制，不同剂量的糖皮质激素是否对促进胸腔积液吸收、改善临床症状和胸膜增厚情况产生不同影响，糖尿病合并结核性胸膜炎患者是否可从短期使用糖皮质激素中获益，尚未见相关报道。本研究探讨不同剂量糖皮质激素对糖尿病合并结核性胸膜炎患者的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年9月至2020年3月在四川绵阳四○四医院及布拖县人民医院住院的150例糖尿病合并结核性胸膜炎患者为研究对象。纳入标准：确诊为糖尿病合并结核性胸膜炎的患者。糖尿病的诊断标准参照文献[1]，结核性胸膜炎通过胸腔积液+生化常规和/或胸膜病理确诊，并排除其他原因所致胸腔积液。排除标准：(1)日常血糖控制差，且不愿使用胰岛素者；(2)合并严重脏器功能不全；(3)合并肺部其他慢性疾病及感染；(4)HIV感染；(5)存在糖皮质激素使用禁忌证者。采用完全随机化分组将患者分为小剂量组、常规剂量组、对照组，每组50例。3组患者的性别、年龄、糖尿病病程、入组前发热和胸痛的比例及时间、糖化血红蛋白水平、血沉水平、C反应蛋白水平、胸膜厚度等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经四川绵阳四○四医院医学伦理委员审核通过，入组患者知情同意并签署知情同意书。

表1 3组患者临床资料的比较

1.2 干预措施 3组患者均给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇抗结核治疗2～3个月，之后给予异烟肼+利福平治疗6～9个月(根据病情调整)。在此基础上，小剂量组患者给予泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司，批号：LA1634)0.25 mg/(kg·d)，使用4周后逐渐减量至停用，常规剂量组患者给予泼尼松 0.75 mg/(kg·d)，使用4周后逐渐减量至停用，对照组不使用激素。

1.3 评价指标

1.3.1 发热及胸痛持续时间：对入组前有发热(每日每6 h或患者自感发热时测腋下体温≥37.3℃为发热，连续3 d监测体温均在正常范围之内为发热停止)及胸痛(以患者主诉胸部疼痛感，连续3 d无胸部疼痛感为胸痛缓解)的患者，比较其开始治疗后发热和胸痛的持续时间。

1.3.2 胸腔积液量吸收指数：所有患者分别于治疗前以及治疗后4周、8周、24周行胸部CT检查，计算胸腔积液吸收指数=肺尖到积液所致斜形弧线中点的距离/对侧肺尖到该侧横隔线中点的距离×100%。

1.3.3 不良事件发生情况：记录治疗8周内3组患者中血糖异常需调整胰岛素、胃肠道反应(恶心、呕吐、纳差、腹胀、腹痛)、感染等不良事件的发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；非正态计量资料以[M(Q1，Q3)]表示，比较采用Kruskal-WallisH检验；计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验；采用二元Logistic回归模型分析糖皮质激素、血沉和胸膜厚度与发热的关系；重复测量资料的比较采用重复测量方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者发热及胸痛持续时间的比较 小剂量组、常规剂量组、对照组入组前分别有发热患者47例、47例、48例，有胸痛患者41例、41例、40例。3组患者的发热与胸痛持续时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中小剂量组、常规剂量组的发热与胸痛持续时间均短于对照组(均P<0.05)，而小剂量组与常规剂量组的发热与胸痛持续时间比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 3组患者发热与胸痛持续时间的比较[M(Q1，Q3)，d]

2.2 二元Logistic回归分析 以142例发热患者的发热持续时间为因变量(≤1周=0，>1周=1)，以性别(男=0，女=1)、激素治疗情况(小剂量、常规剂量、不采用激素治疗，设置哑变量)及年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白水平、血沉水平、C反应蛋白水平、胸膜厚度(均以连续变量纳入)为自变量，采用向前逐步法进行二元Logistic回归分析。结果显示，采用激素治疗可降低发热超过1周的风险性(P<0.05)，采用小剂量激素治疗及常规剂量激素治疗的患者出现发热超过1周的可能性分别为不采用激素治疗患者的18.7%和21.6%；治疗前血沉及胸膜厚度每增加1个单位，可使发热超过1周的风险性分别增加1.025倍和1.185倍(P<0.05)。见表3。

表3 Logistic回归分析

2.3 3组患者胸腔积液吸收指数的比较 3组患者的胸腔积液吸收指数比较，差异无统计学意义(F组间=1.214，P组间=0.300)，胸腔积液吸收指数均有随着时间变化的趋势(F=514.006，P<0.001)，分组与时间无交互效应(F交互=0.570，P交互=0.593)。其中，治疗后4周,小剂量组和常规剂量组的胸腔积液吸收指数均高于对照组，治疗后8周，常规剂量组的胸腔积液吸收指数高于对照组(均P<0.05)，而治疗后24周，3组患者胸腔积液吸收指数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 3组患者胸腔积液吸收指数的比较(x±s，%)

2.4 3组患者不良反应发生情况的比较 常规剂量组血糖异常需调整胰岛素用量者比例高于小剂量组和对照组(P<0.05)，但3组的胃肠道反应发生率、感染发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。小剂量组发生尿路感染2例、肺炎1例，常规剂量组发生尿路感染4例、肺炎2例、肠道感染1例，对照组发生尿路感染1例。见表5。

表5 3组患者不良反应发生情况的比较[n(%)]

3 讨 论

本研究中，小剂量组、常规剂量组患者的发热和胸痛持续时间均短于对照组(均P<0.05)，这与Lee等[7]的研究结果相似，说明与单独使用抗结核药物相比，糖皮质激素联合抗结核药物使用可更快地缓解胸痛、发热症状。然而本研究发现小剂量组与常规剂量组的发热与胸痛持续时间差异无统计学意义(P>0.05)，提示在糖尿病患者中，小剂量糖皮质激素缓解患者临床症状(发热、胸痛)的作用与常规剂量激素相当。二元Logistic回归分析结果显示，采用小剂量激素治疗及常规激素治疗的患者出现发热超过1周的可能性分别是不采用激素治疗患者的18.7%和21.6%，提示采用糖皮质激素治疗能较快地缓解发热及胸痛症状；治疗前血沉及胸膜厚度每增加1个单位，可使发热超过1周的风险性分别增加1.022倍和1.185倍，提示治疗前血沉与胸膜增厚的程度可在一定程度上增加发热超过1周的风险。

本研究结果还显示，与对照组比较，治疗后4周，使用激素的两组患者的胸腔积液指数更高，提示其胸腔积液吸收速度更快，这与Galarza等[8]的研究结果相似，而常规剂量组与小剂量组胸腔积液吸收指数差异无统计学意义，且治疗后第24周，3组患者的胸腔积液吸收指数差异无统计学意义(P>0.05)，提示小剂量激素与常规剂量激素均在治疗后4周内加快胸腔积液的吸收，但激素剂量对胸腔积液最终的吸收情况无影响。

适当使用糖皮质激素联合抗结核药物被认为可以较快及有效地控制结核，但糖皮质激素可引起糖代谢紊乱，有增加糖尿病患者发生高血糖的风险[9]。本研究结果显示，常规剂量组患者中血糖异常需调整胰岛素用量者的比例高于小剂量组和对照组(P<0.05)，而小剂量组与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，提示小剂量糖皮质激素对血糖波动影响较小。笔者在本研究中观察到，血糖异常多发生在开始使用糖皮质激素与停用糖皮质激素时，血糖增高需要增加胰岛素使用量多发生在糖皮质激素刚开始使用时，而低血糖多发生在糖皮质激素减量至停用的过程中，提示常规剂量糖皮质激素可引起糖尿病合并结核性胸膜炎患者血糖波动，需严密监测血糖变化。本研究结果还显示，3组患者的胃肠道反应发生率及感染发生率差异无统计学意义(P>0.05)，提示使用糖皮质激素未增加胃肠道反应及感染风险。

本研究存在一定局限性，在纳入患者过程中，因考虑到合并严重脏器功能不全、肺部其他慢性疾病及感染、HIV感染可能对治疗效果及预后产生影响[10-11]，故将这部分患者予以排除，因此糖皮质激素对于这部分患者是否具有同样的疗效有待进一步探讨。此外，本研究观察时间相对较短，使用糖皮质激素对机体的长期作用也有待进一步观察。

综上所述，小剂量糖皮质激素[泼尼松0.25 mg/(kg·d)]与抗结核药物联合使用，可较快改善糖尿病合并结核性胸膜炎患者的胸痛、发热症状，加快胸腔积液的吸收速度，未显著增加胃肠道反应及感染等不良事件发生率，但有增加血糖波动风险；血沉、胸膜厚度的增加可使糖尿病合并结核患者发热超过1周的风险性增高。