王 萌， 刘嘉铭， 沈 纳， 黄新生

复旦大学附属中山医院耳鼻喉-头颈外科，上海 200032

世界范围内头颈部鳞状细胞癌病例数逐渐增加及特征变化引发了对其流行病学和发病机制的深入研究。早在20世纪70年代， Hausen等[1]在宫颈癌细胞中首次发现了人乳头状瘤病毒(human papillomavirus，HPV)。1983年， Syrjänen等[2]用间接免疫过氧化物酶染色法进一步证实口咽鳞状细胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinoma, OPSCC)患者存在HPV感染。2007年，国际癌症研究机构证实将HPV归类为多种癌症的“致瘤”因子，同时确定HPV16感染为OPSCC发生的危险因素[3]。目前，全球约有25%的头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)与HPV感染相关[4]。因此，研究HPV相关HNSCC至关重要。本文就HPV相关HNSCC的分子生物学表现、对各类HNSCC感染到癌变的发展机制、临床诊断、治疗进展和预防策略等进行综述。

1 HPV相关HNSCC的致癌分子机制

HPV是一种小型双链环状DNA，约有8 000个碱基对，具有侵袭皮肤、黏膜组织的能力，迄今已有200多种HPV基因亚型被识别[5]。研究者依据HPV导致疾病发生的危险程度，将其分成高危型(HR)和低危型(LR)两类[6]。 Lawrence等[7]纳入279例HNSCC标本，基于HPV状态进行基因组分析，结果提示：HPV阳性组织中，TRAF3缺失、PIK3CA螺旋结构突变及E2F1扩增较为常见；HPV阴性组织中多见11q13(CCND1、FADD和CTTN)和 11q22 (BIRC2和YAP1)共扩增，细胞核SET结构域基因(NSD1)及肿瘤抑制基因(如FAT1、NOTCH1、SMAD4和CDKN2A)局灶性缺失、酪氨酸激酶受体局灶性扩增[6-7]。

在HPV阳性HNSCC的发展进程中，最重要的3种HPV蛋白为E5、E6及E7。其中E6和E7病毒蛋白使p53和pRb失活，促使上皮细胞永生化；E5的功能尚未完全阐明，但其可能影响EGFR信号通路，甚至在肿瘤免疫逃逸中发挥作用[8-9]。p53蛋白是细胞增殖的负调节因子，控制细胞周期从G0～1期向S期转化。……