本刊记者：陈词

人物档案

张利莉：重医附二院 主任医师 硕士生导师

美国Mayo clinic 内分泌代谢中心博士后

中华医学会糖尿病学分会青年委员

中华医学会内分泌学分会糖尿病学组委员

中华医学会糖尿病学分会肥胖学组委员

重庆市内分泌专委会青年委员会副主任委员

重庆市中西医结合学会内分泌专委会副主任委员

重庆市内分泌专委会肥胖学组 副组长

主持国家及省部级课题 6项

以第一或通讯作者发表SCI论著10余篇

多个SCI杂志审稿人

world journal of diabetes 编委

2020年初，由22个国家30位专家组成的国际专家小组将非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正式更名为代谢相关性肝病(MAFLD)，新的诊断标准基于肝活检组织学或影像学甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪肝，同时满足以下三项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍。

目前国际上通用体重指数（BMI）将患者分为肥胖、超重、正常，对于亚洲人，18.5≤BMI＜23kg/m2定义为正常，23kg/m2≤BMI＜27.5kg/m2定义为超重，BMI≥27.5kg/m2为肥胖，正常和超重合并称为非肥胖。我们知道肥胖人群脂肪肝发生率高，但是不是不胖就不会患脂肪肝？

一、非肥胖人群脂肪肝发病率

NAFLD的全球普通人群患病率目前估计为24%-25%。非肥胖普通人群中NAFLD的总患病率为18.3%，欧洲的非肥胖NAFLD发病率较高约为15.5%，南亚较低，约为10.0%；正常人群中NAFLD的患病率为10.6%，非肥胖糖尿病人群中非肥胖NAFLD的患病率为36.1%，在非肥胖NAFLD个体中，糖尿病患病率为24.1%，BMI正常的NAFLD个体中约为13.6%。

我国北方NAFLD病的合并患病率高于南方，分别为18.21%和21.87%，沿海和城市地区的NAFLD患病率常高于内陆和农村。这一份不同样体现在非肥胖NAFLD，台湾地区的非肥胖NAFLD患病率最高，中国内陆地区较低。

二、为什么非肥胖也会得脂肪肝？

1. 代谢因素：无论是正常体重还是超重/肥胖患者，代谢紊乱均是NAFLD发病中重要的一环，代谢综合症包括高甘油三酸酯血症、高尿酸血症、中心性肥胖症和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是代谢综合症的核心，是与NAFLD相关的独立因素。胰岛素抵抗促进体内游离脂肪酸增加，过量的脂肪在异位组织蓄积。脂质在肝脏中的蓄积，导致肝细胞脂肪变性。骨骼肌中的胰岛素抵抗还可能导致脂质向肝脏的重新分布，引起肝脏胰岛素抵抗，如此形成恶性循环。

2. 肥胖与脂肪分布：超重/肥胖人群的人体的脂肪组织含量过多时，脂质储存在异位组织，进而造成局部炎症、氧化应激过度和肝脏损伤。而非肥胖患者（根据BMI看并非超标）主要表现为中心性肥胖或隐性肥胖，也是促进胰岛素抗性的关键因素，内脏脂肪蓄积是中心性肥胖的特点。内脏脂肪组织比其他部位的脂肪组织对胰岛素的抵抗力更高，脂肪分解作用更强，产生更多的游离脂肪酸，并且内脏脂肪是促炎细胞因子，它可独立于代谢综合征预测晚期肝脏炎症和纤维化。因此与具有相同BMI的白人受试者相比，亚洲人的内脏脂肪比例更高，代谢综合征和NAFLD的患病率较高。

3. 生活方式：饮食和运动习惯是NAFLD和代谢综合征的重要因素。NAFLD患者饮食通常具有高热量、高糖、高脂肪（主要为饱和脂肪和反式脂肪）、高动物蛋白、低膳食纤维、低维生素、精加工等特点，并且与健康人相比，NAFLD患者往往体力活动量更低，久坐时间更长。其中高果糖饮食不仅意味着摄入更多能量，果糖的代谢还会耗尽肝脏中的ATP，增加尿酸的产生和肝细胞应激，促进炎症的发生发展。据研究显示，非肥胖的NAFLD患者比肥胖的NAFLD患者胆固醇摄入更高，多不饱和脂肪酸摄入量更低。非肥胖受试者中的视黄醇摄入量比非肥胖正常肝脏受试者减少，肥胖受试者的动物脂质、动物蛋白和硫胺素的摄入量高于肝脏正常的肥胖受试者，出脂肪摄入量和低于中等水平(每周低于2小时)的体力活动是肥胖受试者的良好预测因素，碳水化合物摄入能量百分比和低于中等水平的体力活动是非肥胖受试者NAFLD的良好预测因素。

4. 肠道微生物：在健康条件下，宿主和肠道微生物群相互平衡，相互受益。在非肥胖患者中，总胆汁酸水平，特别是原发性胆汁酸和熊去氧胆酸，以及粪便样本中的丙酸盐水平随着纤维化严重程度恶化而升高。肠道微生物群和粪便代谢物结合可能是诊断非肥胖NAFLD显著纤维化的更强有力的诊断工具。

5. 骨骼肌质量、肌肉减少症：骨骼肌在胰岛素信号传导起重要作用，参与葡萄糖的利用，骨骼肌质量（SMM）的减少可能引起IR和血糖异常。NAFLD患者的平均骨骼肌质量指数骨骼肌质量指数比正常人低，同时少肌症患者患NAFLD风险增加，且骨骼肌质量指数越低，患NAFLD风险越高，患有肌肉减少症的NAFLD患者纤维化和进展为NASH的风险更高。进行分层分析后，发现这种差异在女性比男性更为明显，亚洲人比高加索人更明显，非肥胖人群比肥胖人群更显著。肌肉质量下降是NAFLD的独立预测因素。有研究表明，随着时间的推移，骨骼肌质量指数的增加有利于预防NAFLD的发生和发展。

6. 遗传和表观遗传：遗传学和表观遗传学在NAFLD的发展中起着关键作用，并且可以相互作用，影响机体的疾病易感性。含有Patatin样磷脂酶结构域的蛋白质3（PNPLA3，也称为脂联蛋白），可参与TG水解和酰基甘油的独立于酰基辅酶A的的酰基转移作用。其突变体rs738409 C/G不仅促进肝甘油三酯的积累和IR的发展，还会促使血清转移酶升高，还可导致脂联素水平降低，促进肝脏炎症和纤维化。GG纯合子比CC纯合子对肝脂肪积累的促进作用更强，该基因变体在女性比男性的效果更强。非肥胖NAFLD患者携带PNPLA3等位基因比例高于肥胖NAFLD患者。

NAFLD发病率逐年升高，其中非肥胖NAFLD所占比例并不低，非肥胖NAFLD患者虽然代谢综合症发病率似乎比肥胖患者低，但预后可能更差。NAFLD的筛查不仅应针对肥胖人群，有危险因素的非肥胖人群也应进一步筛查。