罗沙司他治疗非透析慢性肾脏病患者贫血的成本-效用分析
2021-11-03段虹飞马培志
段虹飞，孙 俊，马培志
(河南省人民医院药学部，郑州 450000)
贫血是非透析慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者的常见并发症，近50%的5期CKD患者有贫血症状。随着患者肾功能的减退，贫血发病率也越来越高[1-2]。贫血的严重程度与心血管疾病和死亡的发生风险呈正相关[3-4]。目前CKD相关贫血的治疗主要包括口服或静脉补铁、静脉或皮下注射红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)以及红细胞(red blood cells，RBCs)成份输血治疗[5]。研究表明，CKD患者常伴有铁缺乏和炎症，影响重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)治疗肾性贫血的效果，且外源性注射rhEPO可增加静脉血栓、肿瘤进展或复发、心肌梗死、卒中和死亡风险[6-9]。肾性贫血需要更安全、更简单的治疗方法。2018年底，我国批准上市了一种治疗肾性贫血的新药——罗沙司他。罗沙司他是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)，可调节HIF靶基因-促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)和优化铁利用的基因，促进内源性EPO的生成，改善铁的利用和吸收，降低铁调素，从而治疗肾性贫血[10-11]。由于罗沙司他上市时间较短，截至2021年3月仅检索到1篇关于罗沙司他药物经济学评价的文献[12]。该研究采用的样本人群来源于meta分析，存在着治疗周期较短(8周)的不足。近期发表的ALPS试验是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，用以评估罗沙司他与安慰剂治疗非透析CKD患者的有效性及安全性[13]。该研究试验周期长(为期104周)，入组594例受试者，样本量大，试验设计科学严谨。本研究拟采用ALPS试验样本人群，构建Markov模型，探讨罗沙司他治疗非透析CKD患者贫血的经济学效益，以期为选择优化药物治疗方案提供依据，为临床合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究对象来源于ALPS研究的样本人群[13]。在该研究中，患者年龄≥18岁，血红蛋白(Hemoglobin，Hb)含量≤10 g/dl，已被诊断为CKD 3、4或5期且未透析，共计594例。
1.2 研究方法
1.2.1构建Markov分析模型
根据肾性贫血自然病程的转归并参考国内外公开发表的相关研究文献[12]，结合状态间转移概率的可获得性，本研究将非透析CKD贫血患者的状态设立为Hb<10 g/dl、Hb(10～12) g/dl和死亡，其中死亡为吸收状态。采用Treeage Software公司开发的Treeage Pro 2011软件构建模型。Markov模型的周期长度设定为3个月[14-16],模型循环次数设为20[17]。3个状态间可能存在的相互转换见图1。
图1 Markov模型各状态转换图
1.2.2确定Markov模型参数
1.2.2.1 成本参数
本研究的成本仅考虑直接医疗费用，包括药品费用、常规血液生化检查费用和输血费用。罗沙司他参考医保谈判价格，规格为每粒50 mg，95.5元/粒；规格为每粒20 mg，47.4元/粒。非透析CKD患者需口服罗沙司他，每周3次(tiw)，每次70 mg(患者体重为40～60 kg)或100 mg(患者体重≥60 kg)。以每次70 mg计算成本，并进行50～120 mg范围的单因素敏感度分析。常规血液生化检查费用来源于河南省某三甲医院门诊病例系统内非透析CKD患者检查费用，输血费用及不同状态需要输血的概率来源于文献[18]。两方案各状态成本信息见表1。药物经济学评价指南指出，如果治疗时间超过一年，则应该对成本进行贴现。本研究由于时间较长，采用3.5%的贴现率对成本和效用进行贴现。
表1 2种方案各状态成本费用 元
使用罗沙司他和安慰剂的输血概率分别为0.02和0.18
1.2.2.2 健康效用值
本研究健康效用值来源于CRIOS研究[19]。该研究共纳入2295例患者，其中1186例完成了肾病生命质量简表(kidney disease quality of life short forms，KDQ of L-SF)问卷调查。问卷包括36个通用项目和43个肾脏疾病特定问题。根据问卷调查结果统计得出不同健康状态下效用值，见表2。
表2 各状态健康效用值
1.2.2.3 状态转移概率
状态转移概率根据ALPS研究结果推算。转移概率的计算通过以下公式：r=-[In(1-P1)]/t1；P2=1-exp(-rt2)。其中，P1为ALPS研究中的事件发生率，t1为ALPS研究周期(24周)，t2为本模型周期(12周)，P2为状态转移概率(见表3)。不同状态到死亡的转移概率来源于文献[20]。
表3 非透析CKD患者状态转移概率
1.2.2.4 阈值标准
增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER，ΔC/ΔE)为增量成本/增量健康产出，评价每多获得单位效果所需支付的成本，用于多种方案的最终决策。根据世界卫生组织 (World Health Organization，WHO)关于药物经济学评价的推荐意见：ICER<人均国内生产总值(gross domestic product，GDP)，增加的成本完全值得；人均GDP
2 结果
2.1 成本-效用分析
本研究采用质量调整生命年(quality-adjusted life year，QALY)作为患者健康指标，以医疗费用为研究成本，以3.5%为贴现率，基于Markov模型进行成本-效用分析。结果显示，罗沙司他治疗组的总治疗成本为75 710.93元，安慰剂对照组的总治疗成本为9972.88元；使用罗沙司他的患者可获得的QALY为9.37，使用安慰剂的患者可获得的QALY为8.67(见图2和表4)；本研究ICER为93 911.5元/QALY，小于3倍人均GDP，所以增加的成本可以接受。该结果表明，在我国整体经济水平下，罗沙司他治疗非透析CKD患者贫血具有一定的成本-效用优势。
图2 2种方案的成本-效用分析
表4 2种方案的成本-效用分析
2.2 单因素敏感度分析
药物经济学研究涉及到成本、健康效用值、转移概率、循环次数等诸多参数的设定，所以不确定性存在于经济学评价过程的每个阶段。为了使本研究结果更具稳定性，对Markov模型中的参数进行单因素敏感度分析，转移概率参数、效用值参数的取值范围进行±20%浮动调整，贴现率进行0～8%的调整，服药剂量在50～120 mg调整，以探究模型参数变化对最终结果ICER的影响，参数变化对结果的影响见图3。
应用Monte Carlo模拟方法，对成本、健康效用值、转移概率这3种参数在不同概率下进行了1000次的模拟取样，健康效用值选取β参数，成本选取正态分布，转移概率选取正态分布，进一步进行概率敏感性分析(probabilistic sensitivity analysis，PSA)。概率敏感性分析的成本-效用可接受曲线见图4。结果表明，本模型分析结果较为稳定，且在WTP为217 341元/QALY时，罗沙司他具有经济性的概率为100%。
图4 成本-效用可接受曲线
3 讨论
CKD已经成为我国的一个重要公共健康问题。我国约有1.2亿CKD患者，患病率高达10.8%[23]，而贫血是CKD患者最常见的并发症之一。肾性贫血会降低CKD患者的生活质量，增加心血管事件及死亡风险。在目前的医疗环境下，由于传统的rhEPO注射给药存在易增加多种风险和发生不良反应等方面的问题，尚有大量的非透析CKD贫血患者未接受贫血方面的治疗[24-25]。罗沙司他在肾性贫血的治疗领域引起极大关注，但其价格较为昂贵。为避免医疗费用过高所带来的经济负担，药物经济学研究对罗沙司他的成本-效用进行分析评估，将有助于临床决策，为肾性贫血治疗提供依据。
本研究结果表明，与安慰剂对照组相比，非透析CKD患者贫血治疗中使用罗沙司他可提高患者的健康效益(ΔE>0)，同时也增加了治疗成本(ΔC>0)。但ICER分析显示，在我国目前的经济环境下，使用罗沙司他具有可接受的成本-效用优势。
本研究尚具有一定局限性。首先，根据传统治疗方案，将罗沙司他治疗组与rhEPO治疗组进行比较是更为合理的评价方向，而本研究中选择了安慰剂作为对照。这是由于目前发表的罗沙司他与rhEPO临床对照研究均针对透析CKD患者开展[26-29]，我国大量的非透析CKD贫血患者仍处于未治疗状态，即使如此，将安慰剂与罗沙司他比较仍具有一定的现实意义。其次，我国缺乏CKD患者相关的大型临床试验数据，本研究的研究对象与模型状态转移概率均来源于日本ALPS临床试验，健康效用值来源于国外文献。由于我国人群与外国人群存在一定人种差异，因此相关事件的实际发生率和健康效用值会存在一定偏差。
综上所述，罗沙司他在治疗非透析CKD患者贫血方面具有可接受的成本-效用优势，但由于具有一定的局限性，相关研究还有待深入。
