陈 丹，许 莉，秦 飞，祝珊珊，罗联忠*

(1.厦门医学院药学系，福建 厦门 361023；2.厦门医学院 厦门市海洋药用天然产物资源重点实验室，福建 厦门 361023；3.厦门医学院 海洋生物医药资源福建省高校工程研究中心，福建 厦门 361023)

阿尔兹海默症(AD)是一种多因素的复杂疾病，其具体发生机制尚不明确，目前针对AD的治疗措施很有可能是基于错误的病理学机制。在早期，基于胆碱能假说开发了几种以乙酰胆碱酯酶(AChE)为靶点的化合物来提高脑中乙酰胆碱(ACh)水平，如他克林[1]、多奈培齐[2]、利伐替明[3]、加兰他敏[4]等，但这些药物只能缓解疾病症状，之后开发的谷氨酸盐保护剂美金刚[5]也只能单纯缓解疾病症状。从上市药物的作用机制来看，它们只与乙酰胆碱酯酶的中心催化位点相互作用。加利福尼亚电鳐乙酰胆碱酯酶(TcAChE)的晶体结构显示其活性位点位于一个又深又窄的峡谷(20 Å)底部，该峡谷被称为“活性位点峡谷”或“芳香峡谷”[6]。在活性位点，催化三联体负责水解乙酰胆碱中的酯键；保守残基Trp279是第二结合位点的主要组成部分，被称为外周“阴离子”位点(PAS)，由Tyr70、Asp72、Tyr121、Trp279和Tyr334氨基酸残基组成，距离峡谷顶部附近的活性位点14 Å[7]。大量研究证明，乙酰胆碱酯酶是β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)[8]聚集积累过程中最重要的分子伴侣，它可以加速β-淀粉样蛋白的聚集，诱导β-淀粉样蛋白的积累，并与之结合形成稳定复合物，从而增强其神经毒性。也有研究表明，暴露在乙酰胆碱酯酶表面的关键残基Trp279导致β-淀粉样蛋白聚集[9]。还有研究证实了多靶点配体(MTDL)在痴呆动物模型中的有效性[10-12]，为AD治疗提供了新的方向。……