石红玉 孙静 师丽丽 崔向珍 焦燕

摘要：有关物质是影响药物药效及药品安全的关键因素。作为药品的关键属性，有关物质的研究对制药行业的发展具有深远的影响。但在大量研究中，有关物质呈现出较强的相对不确定性，控制与评价工作较为繁琐。因此，在开展仿制药一致性评价工作中，相关部门和人员必须综合关注仿制药有关物质的来源和研究重点，加强对有关物质的全面认识。基于此，本文将重点从来源及研究重点、文献分析方法评估等角度对仿制药的一般性评价展开论述。

关键词：仿制药;一致性评价;有关物质;研究

引言：就我国目前仿制药有关物质一致性评价成效来看，缺乏国外原研制剂参考标准是仿制药一致性评价水平不高的关键因素，也正因如此，对有关物质的研究缺乏细致性和全面性。针对这一问题，相关机构应保证安全性实验和临床实验双管齐下，以相关指导原则为参考，以稳定性数据和文件信息为依据，客观评估仿制药中的杂质可接受水平，对药品质量和安全严格把关，严防药品杂质风险，从而保障广大患者的切身利益。

一、仿制药有关物质的来源及研究重点

（一）概念

所谓仿制药，是指与原研制剂在活性药物成分、疗效、给药途径乃至剂型方面都具有相同性特征的替代药品。而之所以开展仿制药一致性评价，关键要通过对比清晰明確的被仿制药信息，判定仿制药的活性成分，保障药品的安全与疗效。

（二）有关物质来源

常规情况下，仿制药一致性评价所涉及的有关物质来源无疑为以下几方面：即活性药物合成过程、活性药物成分与辅料融合过程、活性药物成分加工及放置过程，且有关物质往往表现为工艺杂质和降解物质等两种形态。从某种角度来说，有关物质的形成完全取决于药物成分结构特性。

（三）研究重点

以有关物质的来源为依据，可以对仿制药有关物质研究重点进行细致划分：其一，最关键的研究重点是骨架结构以及重要官能团等活性药物成分结构特点，这是其最核心的研究方向。与此同时，在一致性评价中同样需要适度考虑生产过程中的其他反应物和中间体。其二，通过文献调查判断杂质来源。其三，根据样品杂质谱评估实验的相关数据分析杂质来源，并针对性地制定杂质控制方案。

二、仿制药有关物质文献分析方法评估

为从根源上规避药品安全问题，在开展仿制药有关物质一致性评价工作时，人员需要合理选择并拥有如下文献分析方法，抓住文献关键重点。

（一）分离系统相关性

在运用文献分析方法评估仿制药有关物质的过程中，工作重点在于分析活性药物成分与有关物质极性是否存在差异以及存在怎样差异。在此基础上，相关负责人员可通过分离色谱系统特殊性、色谱柱封端方面特殊要求、流动项分析离子对试剂存在情况、分离度试验、液相法检测等分析二者分离系统的相关性，判断差异。值得注意的是，在采用分离度试验检测方案时，由于仿制药物的自身特性存在差异，人员需要在杂质对照品法、系列对照品法、降解破坏法等中作出合理选择，确保检测分析结果的正确性。

（二）检测系统针对性

在就有关物质与文献分析检测系统针对性问题展开分析时，研究重点为活性药物成分与工作体系之间差异，因此要求人员在合理选择仪器设备的前提下，严格控制结果误差。首先，人员应明确该项检测工作在方法层面具有特殊性，由于系统针对性检测主要采用紫外检测器，在实际与应用中未免存在局限，需要人员重点关注。其次，在波长检测针对性中，不建议使用增加误差概率的单一波长检测，多波长检测情况方为分析判断的要点。与此同时，若确实存在多波长检测情况，则需要判断该情况发生原因，即判定该现象是否受活性药物成分与杂质紫外线吸收差异影响。最后，分析是否在有关物质计算阶段校正因子，若需要应用校正因子法，则可证实活性药物成分与有关物质的紫外线吸收存在差异。

（三）已知杂质归属

仿制药安全性的考察指标包括杂质归属，需要测定已知、位置以及杂质总量。通过对西方欧美国家地区要点展开分析，可以有效获知包括杂质化学名称、结构式等在内的相关信息，在信息解读基础上推测产品合成环节可能出现的杂质，从而明确杂质归属问题。除此以外，相关工作人员还需要对杂质的限度展开分析，更清晰的界定杂质的安全性以及工艺允许水平，促使其在药品安全保障方面发挥重要价值。

（四）分析方法完善与修正

在文献分析方法评估基础上，测定环节存在的短板与不足仍旧不可避免，因此需要完善并修正分析方法。比较典型的完善与修正方案是强制破坏实验，从更多维的角度明确活性药物成分降解，对色谱条件以及产品稳定性给出更科学的评价。与此同时，通过该方法可以判断是否存在新的杂质，稳定性试验以及加速试验中杂质含量是否均在允许范围内。值得注意的是，在修改分析方法后，同时还需要对其可行性和有效性进行实践验证，为后续杂质分析工作提供坚实依据。最后，分析方法验证必须严格参照技术指导原则，对灵敏度以及其他重要属性展开严格检验。

三、结束语

综上所述，仿制药物上市时间长，药品风险控制工作不可或缺。因此，相关部门和人员需严格按照仿制药物有关物质文献分析方法展开一致性评价，明确相关文献中的重要提示，将明确药品安全性问题作为有关物质研究的出发点，将提高药品质量控制有效性作为落脚点，逐渐加强药品质量控制，优化提升产品质量安全，对仿制药的高水平研发奠定基础。

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