日本胃肠病学会消化性溃疡循证临床实践指南（2020版）解读

2021-10-29黄定鹏麦维利朱鸿武

大医生 2021年14期

黄定鹏，麦维利，朱鸿武

（中国人民解放军南部战区总医院消化内科，广东广州 510030）

消化性溃疡是临床常见病、多发病，主要是指胃和十二指肠溃疡。新近文献报道，消化性溃疡发病率在5%～10%[1]。日本胃肠病学会于2009年制定了消化性溃疡循证临床实践指南，并先后于2015 和2020 年再次修订。其中修订的《消化性溃疡循证临床实践指南（2020年）》[2]英文版于2021年2月正式发表。主要内容包括：出血性胃和十二指肠溃疡、幽门螺杆菌（Hp）的根除治疗、Hp 的非根除治疗、药物诱发的溃疡、非Hp-非NSAID 溃疡、残余胃溃疡和外科手术治疗，详细地列出了这8个方面与消化性溃疡的最新治疗方案。

值得注意的是，该指南首次列举了流行病学和残胃溃疡，重点强调新一代抑酸药-钾离子竞争性酸阻断剂（P-CAB）在消化性溃疡治疗的应用。该指南对截至2018 年10 月发表的文献证据进行严格审查后，使用定量系统评价证据分级（GRADE）制定的，推荐强度分为强烈推荐和弱推荐两级;证据质量等级为A（高）、B（中）、C（低）和D（非常低）；≥70%的参会者同意定义为达成共识。目前我国关于消化性溃疡的相关指南最新为《消化性溃疡诊断与治疗规范（2016 年）》和《消化性溃疡中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》。而该指南结合近年来消化系溃疡领域内的最新进展，对消化性溃疡的治疗选择给出最新的推荐。为此本文对该指南进行解读，以期为我国同行能更好地理解和遵循指南提供帮助。

1 出血性胃溃疡和十二指肠溃疡的非内镜下止血治疗

问题1.口服抗凝药和（或）抗血小板药的出血性胃溃疡和十二指肠溃疡患者应如何治疗？

回答：

⋆评估患者发生血栓栓塞事件风险高时，推荐继续服用阿司匹林。（推荐强度：强；同意率100%，证据等级：B）

⋆应用内镜止血的患者必要时停用华法林，在确认内镜止血后尽快地使用肝素或恢复使用华法林。(推荐强度：强；同意率100%，证据等级：B)

⋆在确认内镜止血后尽早（1～2 d内）恢复使用新型口服抗凝药（DOACs）。（推荐强度：强；同意率100%，证据等级：D）

目前常用的口服抗血栓药物包括两大类：抗血小板药和抗凝药。相比于传统抗凝药（华法林），DOACs（达比加群、利伐沙班、艾多沙班等）具有起效快，使用方便，使用无需监测常规凝血指标。随着人类寿命的延长，心脑血管疾病发生率逐渐增高，抗血栓药物应用越来越广泛。对于这类患者，发生消化性溃疡出血时，是否持续、停止、恢复抗血栓药物治疗问题的关键是应首先充分权衡抗血栓药物致“出血”风险和停药后心脑血管“血栓”的风险，其次是否可以桥接其他抗血栓药物和内镜术后如何恢复抗栓治疗。值得注意的是，对血栓栓塞事件风险高的患者（如患者为心脏机械瓣膜置换、慢性房颤，需行长期规律抗凝）发生出血性消化性溃疡时，停用口服抗血栓药物增加了心血管不良事件发生率甚至死亡的风险[3]。

问题2.内镜治疗下难治性消化性溃疡出血患者应用介入放射学（IVR）有效吗？

回答：

⋆对于内镜治疗下难治性消化性溃疡出血患者，鉴于IVR 的安全性和有效性，建议行IVR 治疗。（推荐强度：弱；同意率100%，证据等级：C）

研究表明，与外科手术相比，IVR治疗消化性溃疡出血表现出较高的再出血率，但在术后并发症发生率、死亡率、额外干预治疗等方面并无明显的差异[4]。建议在能实行IVR 治疗的医疗机构，IVR 可能是治疗消化性溃疡出血的可行选择之一。

问题3.消化性溃疡出血内镜治疗后，是否需要接受抑酸药物治疗?

回答：

⋆出血性消化性溃疡内镜治疗后，强烈推荐接受质子泵抑制剂（PPI），以改善治疗结局。（推荐强度：强；同意率100%，证据等级：A）

消化性溃疡出血内镜下的Forrest 分级可分为三级（见表1），其中Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb 接受内镜下止血治疗后，仍存在再出血高风险，称为高危溃疡。Meta 分析结果表明，内镜止血治疗后的高危溃疡患者应用PPI（80 mg 静脉注射+8 mg/h速度持续输注72 h）方案[5]，可降低出血复发率、内镜再次治疗率、外科手术率、死亡率。

表1 消化性溃疡出血内镜下的Forrest分级

问题4.口服抗血栓药物的患者如何使用药物以预防出血性溃疡？

回答：

⋆应用双联抗血小板（DAPT）的患者，强烈推荐联合使用PPI 预防上消化道出血（UGIB）。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

⋆应用华法林的患者，在口服抗血小板药物或NSAID 的情况下，建议使用PPI 预防UGIB。（推荐强度：弱；100%同意；证据等级：C）

上消化道出血是长期DAPT（包括阿司匹林和氯吡格雷）过程中最常见的出血并发症[6]。《2017 年欧洲冠心病双联抗血小板治疗指南》[7]重点推荐PPI 与DAPT 联合使用。PPI 可以减轻DAPT 患者的消化道损伤，降低上消化道出血的发生率。值得注意的是，一部分PPI 通过细胞色素CYP2C19 酶系竞争性抑制氯吡格雷的抗血小板作用。因此，在联合用药中推荐选择受CYP2C19 代谢较小的PPI，可以减少对氯吡格雷药效的影响（如雷贝拉唑、泮托拉唑）。

2 Hp的根除治疗

问题5.根除Hp的一线治疗方案如何选择？

回答：

⋆鉴于伏诺拉生（VPZ）+克拉霉素+阿莫西林三联治疗方案的根除率高于PPI+克拉霉素+阿莫西林，推荐根除Hp的一线治疗方案中首选VPZ+克拉霉素+阿莫西林为。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

⋆根除HP 的一线根除治疗方案推荐的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素或甲硝唑。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

伏诺拉生（VPZ）是全新机制的抑酸药物，因其具有更强效持久的抑酸作用，成为PPI 的潜在替代品[8]。目前，日本推荐VPZ 或PPI+阿莫西林+克拉霉素三联治疗方案为根除Hp 的一线治疗方案。而针对我国克拉霉素、甲硝唑较高耐药率的情况，传统三联疗法根除率不断降低（＜80%）[9]，该方案在我国大部分地区不再适合作为Hp 的一线根除治疗方案。因此，经典铋剂四联方案再次被研究者们重视。《我国第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[10]中强烈推荐铋剂四联方案，即铋剂＋PPI＋2种抗生素为根除Hp 的一线治疗方案，优选耐药率较低抗生素，如阿莫西林、呋喃唑酮和四环素。第5 次共识报告[11]在包括铋剂四联方案之内的5个方案的基础上扩展至7个四联方案，推荐疗程为14 d，在某些地区，如研究证实10 d 疗程的根除率＞90%，则可选择10 d 疗程。在根除Hp 治疗方案中，PPI 是必不可少的。大多数PPI 通过CYP2C19 酶系在肝脏代谢，因此选择疗效较高、作用较稳定、受CYP2C19 酶系基因多态性干扰较小的PPI，有利于提高Hp 的根除率（如兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑）。

问题6.什么是Hp的二线根除治疗方案？

回答：

⋆建议使用PPI/VPZ、甲硝唑和阿莫西林的三联治疗方案。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

在日本，氟喹诺酮类药物如左氧氟沙星原发耐药率较高，而甲硝唑耐药率较低。因此在Hp 的一线根除治疗方案失败后，仍可选择PPI/VPZ、阿莫西林和甲硝唑三联疗法作为二线方案。然而在我国甲硝唑的原发耐药率为40%～70%[12]，因此一线根除治疗失败后，上述三联方案无法适用。

问题7.什么是Hp的三线根除治疗方案？

回答：

⋆建议使用PPI、西他沙星和甲硝唑三联疗法，或者是PPI、西他沙星和阿莫西林三联疗法。（推荐强度：弱；100%同意；证据等级：B）

研究表明这些Hp 的三线根除治疗方案根除率还不够高[13]，目前暂不推荐应用，仅建议使用。

问题8.成功根除Hp 后，消化性溃疡复发是否需要维持治疗？

回答：

⋆若消化性溃疡复发的原因不明，建议长期应用PPI 或H2受体阻断剂（H2RAs）以维持治疗。（推荐强度：弱；100%同意；证据等级：D）

消化性溃疡患者成功根除Hp 后，若出现复发性溃疡，关键是分析和明确复发溃疡的原因。其原因包括Hp 感染、长期应用阿司匹林联合NSAID、吸烟、饮酒、不良生活方式等，可根据复发的原因做出相应的处理。然而，若消化性溃疡复发的原因不明，建议长期应用PPI或H2RAs以维持治疗[14]。

3 Hp的非根除治疗（也称初始治疗）

问题9.如何选择胃溃疡的初始治疗一线药物？

回答：

⋆胃溃疡的初始治疗一线药物，强烈推荐采用PPI或（P-CAB）。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

⋆如果不能获得处方PPI 和P-CAB，推荐H2RAs。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：B）

消化性溃疡的发生是胃十二指肠黏膜防御修复功能和侵袭损伤因素之间失平衡的结果。胃溃疡主要以防御修复功能减弱，而十二指肠溃疡以侵袭损伤因素增强所致。两种类型的溃疡的形成最终均是胃酸或胃蛋白酶发生自消化。胃酸制约胃蛋白酶的活性，因此消化性溃疡治疗的重要措施是如何强效抑制胃酸分泌。文献报道，PPI或P-CAB抑制胃酸分泌的效果明显优于H2RAs，其次溃疡愈合的愈合率亦高于H2RAs[15-16]。因此在不能获得处方PPI 和P-CAB 处方情况下，次要选择包括H2RAs。

问题10.如何选择十二指肠溃疡的初始治疗一线药物？

回答：

⋆十二指肠溃疡的初始治疗一线药物，强烈推荐采用PPI或P-CAB。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

⋆如果不能获得处方PPI 和P-CAB，推荐H2RAs。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：B）

在十二指肠溃疡发病机制中，“无酸，无溃疡”的观点得到普遍认同。抑制胃酸分泌时间和强度越高，溃疡愈合率明显增加。标准剂量的PPI和P-CAB均具有强效、强抑酸特点。值得注意的是，研究表明相对于PPI，P-CAB具有首剂全效和持久抑制胃酸分泌作用，特别是抑制夜间酸分泌效果明显更佳[17]。

4 NSAID（非选择性）诱发的消化性溃疡

问题11.什么是NSAID诱发的消化性溃疡的治疗方案？

回答：

⋆推荐立即停止应用NSAID，同时接受抗溃疡药物治疗。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

⋆若不能停用NSAID，推荐PPI 作为一线治疗。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

目前已发布的所有相关消化性溃疡共识/指南均表明NSAID 诱发的溃疡时，推荐停用NSAID，并应用抗溃疡药物治疗的策略。更为关键的是，抗溃疡药物首先推荐PPI，因其能最大程度地抑制胃酸分泌、有效减轻NSAID 诱发的消化性溃疡患者的胃肠道损伤、增加了溃疡愈合率和有效预防溃疡出血并发症[18]。

问题12.若应用NSAID 行初始治疗的患者，发现Hp 感染为阳性，是否需要行Hp的根除治疗？

回答：

⋆NSAID初始治疗的患者，推荐Hp根除治疗以预防溃疡。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

口服NSAID会增加Hp感染患者发生消化性溃疡的风险。研究表明，在NSAID初始治疗前检测Hp感染为阳性，行Hp 的根除治疗可有效减少溃疡的发生率[19]。因此NSAID 初始治疗时应完善Hp 感染检测。若Hp感染检测阳性，则应立即行Hp的根除治疗。

问题13.对于既往无溃疡病史的患者，是否有必要预防治疗NSAID诱发的溃疡？

回答：

⋆在无溃疡病史的患者中，推荐有必要应用PPI预防NSAID 诱发的溃疡。（推荐强度：弱；100%同意；证据等级：A）

2009 年美国胃肠病学院发布的《预防NSAID 诱发的溃疡并发症指南》[20]中，提出应用NSAID 患者诱发的溃疡并发症风险分级为低风险、中风险、高风险，并依据风险分层做出相对应的预防治疗措施（表2）。而该日本指南中，并未对应用NSAID 患者诱发的溃疡进行风险分层，推荐在无溃疡病史的患者有必要应用PPI预防NSAID诱发的溃疡。

表2 应用NSAID诱发的溃疡风险分级和预防治疗措施

问题14.既往有溃疡或出血性溃疡病史的患者行NSAID初始治疗，应该如何预防复发？

回答：

⋆对有溃疡病史的患者，推荐应用PPI或建议应用P-CAB 预防NSAID 诱发的溃疡。（推荐强度：弱；100%同意；证据等级：B）

⋆对有出血性溃疡病史的患者，推荐应用PPI联合选择COX-2 抑制剂联合，可有效预防NSAID 诱发的溃疡出血复发。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：B）。

NSAID 具有抑制COX 活性的作用，COX 有COX-1 和COX-2 两种结构酶，两者作用不同。NSAID 致胃黏膜损伤主要源于对COX-1 的抑制，而抗炎镇痛作用在于对COX-2的抑制。研究表明，应用PPI或P-CAB，两者可有效预防和减少溃疡病史患者应用NSAID 诱发的溃疡复发风险[21-22]。值得注意的是，既往有出血性溃疡病史是NSAID 诱发的溃疡最主要的危险因素，属于高风险患者。因此这类患者在行NSAID 初始治疗，推荐PPI 联合选择性环COX-2抑制剂（胃肠道损伤反应较轻）预防。另外，对于NSAID诱发的溃疡高危患者，若同时存在心血管疾病高危风险，应注意使用选择性COX-2抑制剂。因为选择性COX-2 抑制剂会增加不良心血管事件发生的风险[23]，对两者均属高风险者的处理需个体化。

问题15.对于应用大剂量NSAID，或应用NSAID的患者如同时联合抗血栓药物/糖皮质激素药物/双膦酸盐药物/为高龄/存在严重的并发症，需要应用何种治疗方案预防NSAID诱发的溃疡？

回答：

⋆应用NSAID 同时联合抗血栓药物/糖皮质激素药物治疗的患者，推荐应用COX-2 抑制剂以预防溃疡。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：B）

⋆对于高龄或有严重并发症的患者，推荐应用PPI预防NSAID 诱发的溃疡。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

上述均属于NSAID 诱发的溃疡的危险因素。对于接受NSAID 联合抗血栓药物/糖皮质激治疗的患者，鉴于使用抗血栓药物/糖皮质激存在胃肠道损伤风险，推荐应用对胃肠道损伤反应较轻的COX-2抑制剂以预防溃疡。文献报道，65 岁以上人群中使用NSAID 者高达96%，高龄和严重溃疡并发症是NSAID诱发的溃疡最主要的危险因素[24]。因此对于高龄或有严重并发症的患者行初始NASID 治疗，推荐应用PPI预防NSAID诱发的溃疡。

问题16.选择性COX-2抑制剂可以预防应用NSAID诱发的溃疡？

回答：

⋆选择性COX-2 抑制剂可以有效预防NSAID 诱发的溃疡。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

NSAID 致胃黏膜损伤主要源于对COX-1 的抑制，而抗炎镇痛作用在于对COX-2 的抑制。研究表明，选择性COX-2 抑制剂可以减少NSAID 诱发的溃疡以及相关溃疡并发症的发生率[25]。

问题17.对于应用选择性COX-2 抑制剂的患者，是否有必要应用抗溃疡药物作为预防性治疗？

回答：

⋆既往存在消化性溃疡病史患者，有必要应用抗溃疡药物作为预防。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：B）

⋆无消化性溃疡病史的患者，不推荐应用抗溃疡药物作为预防。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：B）

选择性COX-2抑制剂主要发挥抗炎镇痛功效，胃肠道损伤反应较轻。既往有消化性溃疡病史是服用NSAID 诱发溃疡的一个危险因素，推荐应用抗溃疡药物预防。

5 低剂量阿司匹林（LDA）相关的溃疡

问题18. 应该如何治疗LDA相关的消化性溃疡？

回答：

⋆对于LDA 相关的溃疡，强烈推荐联合PPI 治疗。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

现临床上广泛应用的LDA剂量为75～325 mg/d，主要用于心脑血管慢性疾病患者的一级和二级预防[26]。长期服用LDA患者增加了相关的胃肠道损伤发生风险，包括消化性溃疡、出血和穿孔等。与NSAID 诱发的溃疡治疗方案相同的是，若不能立即停用阿司匹林，推荐联合PPI治疗。

问题19.如何联合治疗可有效降低和预防LDA 相关的消化性溃疡的发生率？

回答：

⋆推荐应用PPI 或H2RAs 降低和预防LDA 相关的消化性溃疡的发生率。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

PPI 能有效地降低LDA 相关的消化性溃疡发生率。PPI对LDA相关的消化性溃疡和消化道出血的预防效果优于H2RAs。

问题20.应用何种联合治疗方案，可以有效降低及预防LDA相关的消化性溃疡出血（PUB）的发生率？

回答：

⋆推荐应用PPI 或VPZ 降低和预防LDA 相关的PUB的发生率。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

PPI 或VPZ 可以有效降低及预防消化性溃疡发生，亦能有效降低及预防PUB并发症。

问题21.如何联合治疗可有效降低和预防LDA 相关的PUB的复发率？

回答：

⋆除了根除Hp感染外，还推荐应用PPI治疗。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：B）

⋆除了根除Hp 感染外，还推荐应用H2RAs 治疗。（推荐强度：弱；100%同意；证据等级：C）

Hp 感染可增加LDA 相关的消化性溃疡的风险，根除治疗Hp能降低该风险。因此目前LDA相关的消化性溃疡指南均推荐在长期服用LDA前，行Hp感染检测及对Hp阳性患者进行Hp根除治疗。

问题22.既往有消化性溃疡病史的患者，应该如何预防LDA相关的溃疡复发?

回答：

⋆推荐应用PPI 或VPZ，以降低LDA 相关的溃疡复发率。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

⋆建议应用H2RAs，以降低LDA 相关的溃疡复发率。（推荐强度：弱；100%同意；证据等级：C）

Meta 分析显示，对于既往有消化性溃疡病史的长期服LDA 患者，PPI 在预防溃疡复发效果方面与VPZ相似[27]。值得注意的是，VPZ预防溃疡出血的疗效优于PPI。

问题23.无消化性溃疡病史的患者，是否有必要预防LDA相关的消化性溃疡？

回答：

⋆无消化性溃疡病史患者，推荐应用PPI治疗以降低LDA 相关的消化性溃疡发生率。（推荐强度：强；82%同意；证据等级：A）

对于高龄或既往有溃疡病史的患者，长期服用LDA致胃肠道损伤事件发生的风险大。因此即使无溃疡病史，高龄患者长期服用LDA 也应预防LDA 相关的消化性溃疡。

问题24.与非选择性NSAID相比，选择性COX-2抑制剂可以降低LDA相关的消化性溃疡风险吗？

回答：

⋆与非选择性NSAID 相比，选择性COX-2 抑制剂可以降低LDA 相关的消化性溃疡风险。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

⋆对于同时服用LDA 和NSAID 的具有中低风险消化性溃疡患者，推荐塞来昔布联合PPI 预防胃损伤。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

选择性COX-2 抑制剂与LDA 的联合使用增加了消化性溃疡的发生率，然而与非选择性NSAID 相比，选择性COX-2 抑制剂联合LDA 致消化性溃疡的风险更小。研究表明，同时服用LDA 和NSAID 的具有中低风险消化性溃疡患者，塞来昔布联合PPI 是降低上消化道溃疡复发出血风险的首选治疗方案[28]。

25.对于应用NSAID 和阿司匹林患者诱发的消化性溃疡复发时，是否有必要推荐应用PPI预防?回答：

⋆对于应用NSAID 和阿司匹林患者诱发的溃疡复发时，强烈推荐PPI 联合塞来昔布预防。（推荐强度：强；100%同意；证据等级：A）

NSAID 联合应用阿司匹林诱发的消化性溃疡复发风险显著高于2 种药物单独应用，因此推荐应用PPI，同时应采用对胃肠道损伤较小的选择性COX-2抑制剂塞来昔布。

6 非Hp-非NSAID溃疡（亦称特发性溃疡）

问题26.如何治疗非Hp-非NSAID溃疡？

回答：

⋆可应用PPI 作为非Hp-非NSAID 溃疡的初始治疗，应用PPI 或H2RAs 预防非Hp-非NSAID 溃疡的复发。（推荐强度：弱；100%同意；证据等级：C）

与Hp 相关消化性溃疡相比，特发性溃疡具有高复发率、高死亡率和缺乏有效治疗方案的特点。目前特发性溃疡的病因不清，鉴于多数特发性溃疡患者出现胃酸分泌过多和高胃泌素血症，因此主要采用长时程、高剂量抑酸治疗。研究报道，PPI或H2RAs或能暂时缓解症状，但仍不能有效地控制特发性溃疡的复发及改善预后[29]。对于治疗效果差的特发性溃疡还应考虑Hp检测是否假阴性，不详的NSAID用药史及其他少见原因。