高艳艳，高 磊，赵志航，刘恒亮

急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)是以急性心肌缺血为主要表现的心血管疾病，其主要病理生理基础为冠状动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成造成冠状动脉完全或部分闭塞所致，可引起心律失常或心力衰竭等严重并发症，甚至导致病人猝死[1-2]。现阶段国内外ACS治疗指南普遍推荐采用经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和噻吩并吡啶联合阿司匹林双抗疗法进行干预以减少不良事件发生，同时还可预防支架置入后血栓形成[3]。氯吡格雷是临床常用抗血小板药物，但作为前体药物需经肝脏CYP2C19肝药酶代谢后才能发挥作用，其中CYP2C19基因突变型又称为慢代谢型，是导致部分病人对氯吡格雷敏感性较低的主要原因，4%～30%病人PCI后常需要应用负荷剂量以增强抗血小板效果[4-5]。林乐健等[6]研究认为长期应用负荷剂量氯吡格雷可导致病人出血风险和不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)发生率均明显增加。有文献报道，新型抗血小板药物替格瑞洛可有效改善ACS病人预后[7]。本研究主要探讨CYP2C19基因突变型ACS行PCI病人采用替格瑞洛和氯吡格雷治疗的效果及其对血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAR)、心功能及MACE的影响，为临床选择合理治疗方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年2月—2019年2月沈丘县中医院拟行PCI治疗的CYP2C19基因突变型ACS病人142例为研究对象，按照入院时间编码，采用随机数字表法分为两组，每组71例。观察组，男46例，女25例；年龄42～78(62.53±10.94)岁；不稳定型心绞痛29例，心肌梗死42例；CYP2C19基因突变型：CYP2C19＊2/＊2型19例，CYP2C19＊2/＊3型35例，CYP2C19＊3/＊3型17例；基础疾病：高血压43例，糖尿病31例，高脂血症18例；冠状动脉病变：左主干6例，左前降支38例，左回旋支9例，右冠状动脉18例。对照组，男41例，女30例；年龄46～79(61.84±10.37)岁；不稳定型心绞痛26例，心肌梗死45例；CYP2C19基因突变型：CYP2C19＊2/＊2型16例，CYP2C19＊2/＊3型37例，CYP2C19＊3/＊3型18例；基础疾病：高血压40例，糖尿病29例，高脂血症21例；冠状动脉病变：左主干5例，左前降支36例，左回旋支10例，右冠状动脉20例。两组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①符合ACS相关诊断标准[8]；②首次行PCI治疗；③CYP2C19基因突变型为CYP2C19＊2/＊2型、CYP2C19＊2/＊3型或CYP2C19＊3/＊3型；④年龄18～80岁；⑤病人及家属知晓本研究并签署知情同意书。排除标准：①伴严重肝、肾功能不全；②入组前1个月内曾服用氯吡格雷或替格瑞洛；③入组前6个月内有活动性出血或伴出血倾向；④伴窦性心动过缓或Ⅱ度房室传导阻滞；⑤伴近期手术或外伤史；⑥置入器械或对本研究药物过敏。

1.2 方法 两组病人入院后完善相关检查并常规给予PCI治疗，观察组抗血小板方案为术前应用阿司匹林(四川泰华堂制药有限公司生产，国药准字H51022383，规格：每片300 mg)300 mg嚼服以及替格瑞洛(上海汇伦江苏药业有限公司生产，国药准字H20193252，规格：每片90 mg)180 mg口服，术后口服阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产，注册证号H20130340，规格：每片100 mg)，每次100 mg，每日1次；替格瑞洛，每次90 mg，每日2次，持续服药1年。对照组抗血小板方案为术前应用阿司匹林300 mg嚼服及氯吡格雷(石药集团欧意药业有限公司生产，国药准字H20193160，规格：每片75 mg)300 mg口服，术后持续口服阿司匹林肠溶片100 mg/d和氯吡格雷150 mg/d，持续服药1年。

1.3 观察指标 治疗期间采用电话或门诊等方式进行随访，每3个月随访1次，检测血常规、尿常规和凝血功能，同时观察抗血小板效果、心功能变化及MACE发生情况。

1.3.1 心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级 采用CT血管造影分别于PCI前后评估血管梗阻情况，并按Gibson等所述方法进行血流分级[9]，计算TIMI心肌灌注分级(TMPG)3级血流比例。

1.3.2 血小板聚集率 分别于PCI前及PCI后1 d、7 d和30 d时采集两组病人外周静脉血5 mL，离心后采用北京赛科希德科技公司SC-2000血小板聚集测试仪检测血小板聚集率。

1.3.3 心功能 采用飞利浦IE33超声诊断仪检测两组PCI前、PCI后1年时左室射血分数(LVEF)、左室收缩末期内径(LVESD)和左室舒张末期内径(LVEDD)。

1.3.4 凝血功能 采集两组病人PCI前及PCI后1年时肘静脉血3 mL，采用爱尔兰Tcoag公司Destiny Max400全自动凝血分析仪及配套试剂盒检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体(D-D)以及纤维蛋白原(FIB)水平，正常值参考范围：PT为9～13 s，APTT为26～37 s，D-D<1.5 mg/L，FIB为2.0～4.6 g/L；并观察两组PCI后1年出血发生情况。

1.3.5 MACE 观察两组PCI后支架内血栓形成、心肌再梗死及缺血诱导的靶血管血运重建(TVR)等不良心血管事件发生情况。

2 结 果

2.1 两组PCI后TIMI血流分级比较 观察组与对照组PCI后TIMI血流分级、TMPG 3级血流比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组PCI后TIMI血流分级比较 单位：例(%)

2.2 两组PCI前后血小板聚集率比较 两组PCI后1 d、7 d和30 d时血小板聚集率均较PCI前明显降低(P<0.05)，对照组PCI后7 d和30 d时血小板聚集率均较PCI后1 d时明显降低(P<0.05)，观察组PCI后1 d时血小板聚集率明显低于对照组(P<0.05)，两组PCI后7 d、30 d时血小板聚集率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组PCI前后血小板聚集率比较(±s) 单位：%

2.3 两组PCI前后心功能比较 PCI后1年，两组LVESD、LVEDD均较PCI前明显降低(P<0.05)，LVEF均较PCI前明显升高(P<0.05)，且观察组LVESD和LVEDD低于对照组，LVEF高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组PCI前后心功能比较(±s)

2.4 两组PCI前后凝血功能比较 PCI后1年，两组APTT、PT均较PCI前明显降低(P<0.05)，D-D、FIB与PCI前比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组APTT、PT均较对照组延长(P<0.05)。详见表4。随访结果显示，观察组PCI后发生牙龈出血3例，鼻出血1例；对照组发生牙龈出血4例，鼻出血2例；两组出血发生率分别为5.63%和8.45%，差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组PCI前后凝血功能比较(±s)

2.5 两组PCI后1年内MACE发生情况比较 观察组与对照组PCI后1年MACE发生率分别为8.45%、21.13%，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组PCI后1年内MACE发生情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

近年来，随着我国人口老龄化的发展，心血管疾病发病率和死亡率呈明显上升趋势，成为现阶段影响群众身心健康的主要公共卫生问题。调查显示，全国心血管病病人数量达2.9亿例，且每年约有350万人因心血管疾病死亡，在病因性死亡中约占40%[10]。ACS是心血管疾病的主要类型，因高发病率和高致死率而受到广泛关注，临床药物治疗、介入治疗及外科手术等常用治疗方案均已较为成熟，但抗血小板治疗仍占关键地位，目前替格瑞洛等多种新型抗血小板药物开始用于ACS治疗，但其疗效和安全性仍需进一步观察和证实[11]。

血小板在ACS发病和进展过程中占重要地位，各种因素导致血管内皮细胞损伤后可引起二磷酸腺苷(ADP)等多种物质释放并激活P2Y1和P2Y12蛋白耦合的受体，从而形成正反馈循环诱导血小板聚集和黏附[12]。传统抗血小板药物氯吡格雷为硫代吡啶抑制剂，通过与P2Y12受体特异性结合而发挥作用，研究表明阿司匹林和氯吡格雷双联治疗可有效抑制PCI病人血小板聚集[13]。氯吡格雷代谢过程较为复杂，需经过两步连续的细胞色素P450系统依赖性氧化后才可由前体药物转化为活性产物，其中，CYP2C19为代谢通路上的关键酶，而基因多态性导致不同病人CYP2C19有效性存在明显差异[14]。目前已经发现CYP2C19基因位于10q24，共包括9个外显子，含有CYP2C19＊1～CYP2C19＊25共25个类型，其中CYP2C19＊1为编码正常酶的基因，我国居民最常见的突变类型为＊2型和＊3型，突变率超过50%，目前认为野生型纯合子CYP2C19＊1/＊1为药物快代谢型，CYP2C19＊2/＊2、CYP2C19＊2/＊3和CYP2C19＊3/＊3均为慢代谢型，不同基因类型不仅会对氯吡格雷代谢效率造成影响，还可能引起血小板高反应性并增加心血管疾病发生风险[15-16]。替格瑞洛是新型抗血小板药物典型代表，可通过P2Y12途径对血小板聚集发挥显著抑制效果，且可有效避免CYP2C19基因多态性的影响。张明亮等[17]研究认为，PCI前应用替格瑞洛可有效抑制血小板聚集并降低30 d内MACE发生率，且病人出血风险较低。本研究结果显示，替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷治疗CYP2C19突变型ACS行PCI病人对TIMI血流分级无明显影响，观察组和对照组TMPG 3级血流比例分别为80.28%和74.65%，表明两种治疗方案都有利于ACS病人PCI后血管再通，对促进缺血心肌灌注恢复和改善预后具有积极作用，与刘杰等[18]研究结果基本一致。本研究结果显示，两组PCI后1 d、7 d和30 d血小板聚集率均较PCI前明显降低，但观察组PCI后7 d、30 d血小板聚集率与PCI后1 d相比差异无统计学意义(P>0.05)，对照组PCI后7 d、30 d血小板聚集率均较PCI后1 d明显降低(P<0.05)，且观察组PCI后1 d血小板聚集率明显低于对照组(P<0.05)，表明替格瑞洛可在用药后24 h内抗血小板聚集作用达到高峰，与氯吡格雷相比起效速度更快且抑制血小板聚集的作用更强。

ACS病人心功能可出现不同程度下降，且随着冠状动脉病变支数和阻塞严重程度增加而加重，心功能不全又可能导致ACS病人PCI后康复情况较差，因此，监测心功能变化对评估ACS病情和预后具有重要参考价值[19-20]。本研究结果显示，PCI后1年两组LVESD、LVEDD均较PCI前明显降低，LVEF均较PCI前明显升高，表明两组治疗后心功能均明显改善，其中，观察组LVESD、LVEDD明显低于对照组，LVEF明显高于对照组，表明替格瑞洛较氯吡格雷更有利于促进病人心功能恢复，其机制除了抑制血小板聚集和血栓形成外，还可能与改善低氧环境、减轻炎症反应和氧化应激等因素有关，与徐风燕等[21]报道结果相近。李敏等[22]研究认为根据CYP2C19基因检测结果指导氯吡格雷和替格瑞洛个体化用药有利于减少不良事件发生。本研究中对照组与观察组PCI后1年内MACE发生率分别为8.45%、21.13%，其中，观察组无支架内血栓和心源性猝死发生，表明替格瑞洛用于ACS病人PCI后抗血小板治疗可减少MACE发生。保护病人凝血功能稳定和减少出血症状发生是PCI后抗血小板聚集治疗需要考虑的重要内容，既往研究表明，替格瑞洛与P2Y12受体结合具有可逆性，可避免损坏血小板结构和功能，从而降低消化道或颅内出血发生风险[23]。本研究中两组病人PCI后1年APTT和PT均较PCI前缩短，但仍在正常值范围内，且两组D-D和FIB均未发生明显变化，表明替格瑞洛和氯吡格雷治疗CYP2C19基因突变型PCI病人均可维持凝血功能正常，降低出血发生风险，其中，观察组APTT和PT均明显高于对照组，证实替格瑞洛对病人凝血功能影响更小，随访结果显示，观察组PCI后发生牙龈出血3例，鼻出血1例，对照组发生牙龈出血4例，鼻出血2例，两组出血发生率分别为5.63%和8.45%，差异无统计学意义(P>0.05)，且均未发生严重出血事件，提示替格瑞洛用于临床治疗安全性较好。

综上所述，替格瑞洛治疗CYP2C19基因突变型ACS行PCI病人较氯吡格雷可有效降低血小板聚集率，改善病人心功能，减少MACE发生，同时有利于维持凝血功能稳定和减小出血发生风险。