陆任理，苏 萍

（浙江萧山医院血液科 浙江 萧山 311202）

慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia,CML）是一类源于造血干细胞伴有t（9；22）（q34；q1 1）染色体易位的恶性克隆性增殖性疾病，自然病程分为慢性期（chronic phase, CP）、加速期（accelerated phase, AP）及急变期（blastcrisis, BC）[1-2]。急变的机制主要与白血病干或祖细胞BCR-ABL 扩增性突变有关，并导致CML-CP 的遗传学不稳定性，出现Ph 外的染色体异常，最终导致细胞分化与凋亡相关的信号通路的阻滞[3-4]。本文结合1 例CML-BC 合并T 细胞淋巴瘤进行病例报道。

1.病例资料

患者男，2010 年7 月，因“左上腹痛2 d”来我院就诊，查体巨脾。白细胞160.50×109/L，中性粒细胞133.65×109/L，血红蛋白120.00 g/L，血小板661.00×109/L，骨髓形态学诊断显示粒系增生明显活跃，以中晚幼粒杆状阶段为主，原始细胞0.5%，提示CMLCP，分子生物学检查融合基因BCR/ABL（P210）阳性，骨髓染色体：46，XY,t（9；22）（q34；q31），inc。诊断“CML-CP”，建议伊马替尼治疗，患者拒绝，给予羟基脲片治疗。见图1。

图1 2010 年7 月骨髓象显示粒系增生明显活跃，以中晚幼粒杆状阶段为主，原始细胞0.5%，提示CML-CP

2016 年6 月患者出现明显乏力伴腰酸，合并双侧颈部、双侧锁骨上、双侧腋窝及双侧腹股沟淋巴结多发进行性肿痛。白细胞53.46×109/L，血红蛋白100 g/L，血小板895×109/L。因患者拒绝骨穿检查，外周血流式细胞免疫荧光分析结果示：CD34+的原始细胞数量比例约为5.1%。BCR-ABL（p210）基因拷贝数298000copies；BCR-ABL1 激酶区（KD）突变检测均未检测到突变。染色体核型分析结果：46，XY,t（9；22）（q34；q11.2）。右侧腋窝淋巴结穿刺病理：淋巴造血系统肿瘤，以小淋巴样细胞增生为主，呈弥漫性生长，首先考虑T 细胞性淋巴母细胞淋巴瘤。荧光原位杂交FISH：大部分肿瘤细胞显示BCR/ABL1 融合信号。诊断“CML 急变（T 细胞淋巴瘤急变）”，予伊马替尼胶囊600 mg/d，肿大淋巴结均缩小，复查血象好转。

2017 年2 月患者颈部、腋窝、腹股沟淋巴结再次出现进行性肿痛。白细胞1.99×109/L，血红蛋白125 g/L，血小板65×109/L。骨髓常规显示有核细胞数量偏少，原始细胞异常增生（43.0%）骨髓象，提示CML-BP。BCR/ABL1（210）融合基因定量IS 91.1181%。BCR/ABL激酶区突变检测阴性。左侧腹股沟区淋巴结病理：淋巴细胞不典型增生性病变，以小淋巴细胞增生为主，未见淋巴滤泡，首先考虑淋巴结T 淋巴母细胞性增生性病变。FISH 检测：大部分肿瘤细胞显示BCR/ABL 融合信号。诊断CML-BP（T 细胞淋巴瘤急变）。见图2 ～4。

图2 2017 年2 月骨髓象显示有核细胞数量偏少，粒红两系增生欠活跃，原始细胞异常增生（43.0%）骨髓象，提示CML-BP

2017 年4 月1 日起予达沙替尼片70 mg 口服2 次/d 2 月，症状好转，肿大淋巴结缩小。复查骨髓示原始细胞比例13%。BCR/ABL（P210）融合基因定量IS 14.1121%。后一直服用达沙替尼片70 mg 口服2 次/d，期间拒绝骨髓检查。

2019 年7 月4 日复查白细胞4.88×109/L，血红蛋白186 g/L，血小板186×109/L。浅表淋巴结及脾脏B 超均正常范围，呈完全血液学反应（CHR）。

图3 显示右侧腋窝淋巴结穿刺淋巴造血系统肿瘤，以小淋巴样细胞增生为主，呈弥漫性生长，首先考虑T 细胞性淋巴母细胞淋巴瘤

图4 显示左侧腹股沟区淋巴结病理,以小淋巴细胞增生为主，呈弥散性，淋巴结构破坏，未见淋巴滤泡考虑T 细胞性淋巴母细胞淋巴瘤

2.讨论

慢性粒细胞白血病是一种获得性造血干细胞恶性克隆性疾病。慢性期以髓系受累为主，而急变期却可累及粒系、淋系、巨核系等等。一旦发生急变，对治疗反应差，恶性程度高，患者进入终末期，中位生存期3 ～6 个月[5]。CML 急性变约70%为急性髓系变，包括中性、嗜酸性、嗜碱性、单核细胞性、红系或巨核细胞或任意集中细胞的混合急性变；20%～30%为急性淋系变[6]。

本病例患者右侧腋窝淋巴结穿刺病理显示提示T 细胞淋巴瘤，以小淋巴样细胞弥漫性生长，且与骨髓原细胞比例不一致，淋巴结病理经FISH 检测均提BCR/ABL1基因阳性，提示CML 中BCR/ABL1 基因阳性的肿瘤细胞可同时表达髓系或淋系特点，具体机制尚不清楚，可能与这些细胞同时存在其他分子学异常而出现不同形态及抗原表达。这也提示与CML 细胞来源一致，应为CML 急淋变表现。

目前，慢性粒细胞白血病的治疗方法有传统的放、化疗，甲磺酸伊马替尼为代表的直接抑制BCR／ABL 酪氨酸激酶活性（TKI）的靶向治疗。传统的放、化疗疗效差，异体造血干细胞移植供者有限及受患者年龄等条件的影响，限制了临床开展和实施。只有伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂在临床上具有显著的治疗效果[7]。而达沙替尼可与bcr-abl 活化或非活化双构象结合，除T315I以外，可抑制绝大部分伊马替尼耐药突变，还发挥了多靶点的作用，可有效抑制SRC 家族激酶，克服耐药发生[8]。本病例患者伊马替尼耐药，经达沙替尼片治疗后，症状好转。这可能是因为慢粒一开始发生急变BCR/ABL1 基因克隆没有足够的时间在干细胞池中扩增，以及不能积聚附加的分子改变来导致耐药的发生。患者之前未应用TKI 药物，体内原始和幼稚细胞的数量不断增加与蓄积，异常克隆细胞对化疗药物敏感性下降以及病程演变而导致急变更易出现。目前，CML 向T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）/急性淋巴细胞白血病（ALL）转化的标准治疗指南尚无，其中文献检索中有1 例CML 合并T 细胞淋巴瘤（FISH bcr-abl 融合阳性）病例，骨髓染色体呈复杂核型，经二代TKI 联合CHOP 8 个疗程治疗，效果差，疾病取得短暂缓解，但最终进展死亡[9]。而除Ph 染色体外无附加染色体异常，包括本例及文献检索的其他病例，经单用二代TKI 均取得较好疗效[10]。这也提示对于Ph染色体外无附加染色体异常CML 急淋变可考虑单用二代TKI 治疗可取得良好反应。除有Ph 染色体外，合并有其他附加染色体异常，如+8，2ph、i（17p），可单独或联合出现，通常提示对化疗不敏感，易急变，治疗效果差，预后差，生存期短[11-12]，目前仍建议考虑异基因干细胞移植治疗或三代TKI 治疗。

综上所述，目前CML 患者主要以骨髓形态学、BCR/ABL1 转录本及突变检测为主要观察目标，而额外异常染色体通常比临床或血液学急变征象早出现2 ～4 个月，对于慢粒患者进行染色体追踪随访，对及时发现急变具有重要意义。