刘想林，郭桂香，徐 平，朱建明

(常德市第一人民医院神经内科，湖南 常德 415000)

越来越多的研究证实，恶性肿瘤常伴随血液高凝状态，并可引起血栓栓塞，其临床表现统称为Trousseau综合征，包括深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)、弥漫性血管内凝血(DIC),与非细菌性血栓性心内膜炎(NBTE)相关的动脉血栓形成等。本文介绍了7例以急性多发性脑梗死为表现的Trousseau综合征患者的临床资料，并复习相关文献，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2019年12月本院收治的以急性多发性脑梗死为表现的Trousseau综合征患者7例，其中男4例，女3例；年龄43～73岁；病程小于2周。7例患者中，2例(病例1、2)为肺癌合并脑梗死(病例1合并心包转移)；5例(病例3～7)既往无恶性肿瘤病史，以脑梗死为首发症状入院，其中2例经病理检查诊断为肺腺癌(病例4合并肝脏转移)，3例经影像学检查结合临床症状分别诊断为肝癌(病例5合并肝内、肾脏、脾脏转移)、胆囊癌及胰腺癌。急性脑梗死的诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准。

1.2方法 收集患者临床资料，包括性别、年龄、脑卒中相关危险因素(如高血压、吸烟、高脂血症、糖尿病、心房颤动、心脏瓣膜病变、颈动脉狭窄、肥胖、脑卒中家族史等)、肿瘤发生部位、病理类型、是否发生转移等，以及血常规、血糖、血脂、凝血功能、血浆D-二聚体、心电图、心脏超声、下肢静脉彩色多普勒超声(彩超)、颈部动脉超声、头颅磁共振成像(MRI)、磁共振血管成像(MRA)和(或)CT血管成像(CTA)等检查资料。根据患者神经系统症状和体征，采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估神经功能缺失的严重程度。

2 结 果

2.1临床资料 7例患者中，3例患者存在脑卒中危险因素，其中吸烟(2例)、高血压并高脂血症(1例)。7例患者均有神经功能缺损症状,包括头晕(4例)、视物模糊(2例)、认知障碍(2例)、肢体活动障碍(2例)、意识障碍(1例)、头痛(1例)，NIHSS评分为0～3分。见表1。

2.2辅助检查情况 7例患者中，血浆D-二聚体水平升高7例，血小板下降2例，血脂升高1例，肿瘤标志物水平明显升高3例，非责任侧颈内动脉斑块形成1例。7例患者脑梗死灶累及2支以上动脉供血区域，其中5例脑梗死灶散在分布于双侧前循环+后循环，2例脑梗死灶位于双侧前循环大脑中动脉供血区。7例患者头部MRA或CTA未见明显大动脉狭窄，心脏彩色多普勒超声未见心脏瓣膜病变、附壁血栓，动态心电图未见房颤，其中2例患者合并下肢DVT。见表1。

表1 患者临床表现及辅助检查情况

2.3治疗及预后 7例患者入院后，予阿司匹林或者氯吡格雷抗血小板聚集、调脂、抗自由基、改善循环及对症支持治疗。患者治疗后血浆D-二聚体水平明显升高，结合恶性肿瘤情况，考虑Trousseau综合征，建议抗凝治疗，其中4例接受低分子肝素抗凝治疗，3例继续口服抗血小板药物治疗。6例患者经治疗后临床症状均缓解,1例选择阿司匹林抗血小板治疗患者住院过程中病情加重，复查头部MRI证实脑梗死再发，对症治疗后，症状恢复至发病之前水平。7例患者出院时，改良Rankin量表评分为0～3分，出院后电话随访1年，其中1例肺腺癌合并心包转移患者于脑梗死发病4个月后死亡，1例肝癌合并多处转患者于脑梗死发病3个月后死亡。

3 讨 论

Trousseau综合征发病机制复杂，涉及多种因素，主要为以下3个方面：(1)肿瘤细胞表达或分泌组织因子(TF)、纤溶酶原激活物抑制物-1、炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素)等，可引起血液高凝状态；(2)肿瘤细胞与血管内皮细胞、血小板、单核巨噬细胞之间相互作用，释放癌促凝物质，可促进和稳定血栓[1]；(3)肿瘤的缺氧环境、抗肿瘤药物治疗等也与全身血栓栓塞性疾病形成有关[2]。值得一提的是，TF能通过凝血因子Ⅶ激活Ⅸ因子和Ⅹ因子,启动凝血瀑布机制[3]。有研究表明，在胰腺癌中,高TF表达者血栓栓塞率是低表达者的5倍[4]。肿瘤患者表达TF的水平与肿瘤分期呈正相关[5]。肿瘤细胞分泌的炎性细胞因子，可诱导肿瘤相关的单核-巨噬细胞、血管内皮细胞表达并上调TF，加重血液高凝状态[6]。

以急脑梗性死为主要表现的Trousseau综合征患者的局灶神经系统症状和体征，与动脉粥样硬化所致脑梗死比较，缺乏特异性[7]。但是Trousseau综合征患者浆D-二聚体和纤维蛋白(原)降解产水平会显著增高[8-10]。汪敬业等[11]研究发现，急性脑梗死患者D-二聚体水平大于5 mg/mL，合并肿瘤的比例达21.5%。KIM等[12]研究认为，Trousseau综合征与血浆D-二聚体水平明显升高相关，如不及时诊治，可反复发生脑梗死。提示与恶性肿瘤相关的高凝状态是血栓栓塞事件发生的基础。ITO等[13]研究推测，血浆D-二聚体水平可能是Trousseau综合征的良好生物标志物，是预测Trousseau综合征预后的有效指标。此外，Trousseau综合征患者常常合并其他部位的血栓栓塞，如DVT、PE、NBTE及DIC[14-15]。国内程谦涛等[16]报道了1例晚期胃低分化腺癌合并 Trousseau综合征,该患者表现为多发性脑梗死、NBTE、DVT、双上肢动脉血栓、脾脏多发性梗死。大约25%的恶性肿瘤相关凝血功能障碍患者存NBTE[17]，可产生致命性血栓栓塞，而NBTE的发生机制目前尚不完全清楚[18]。本研究中，7例患者以急性脑梗死起病，临床表现无特异性，受常见脑卒中危险因素影响者少(仅1例患者有高血压及高血脂)，心脏彩超未见心脏瓣膜病变、附壁血栓，动态心电图未见房颤，颈部动脉彩超及脑血管影像未见明显狭窄、不稳定斑块，不考虑心源性栓塞及动脉-动脉栓塞，脑梗死灶无占位效应，不支持肿瘤转移。但7例患者血浆D-二聚体水平均较高，提示血液高凝状态，其中2例患者合并下肢DVT，结合患者恶性肿瘤病史或住院检查发现恶性肿瘤，考虑Trousseau综合征,其中病例2在住院治疗中再次脑梗死，复查血浆D-二聚体，明显增高。

Trousseau综合征患者头部MRI表现具有特征性。梗死病灶通常多发，可累及双(或单)侧前、后循环，包括3个或3个以上血管分布区域，即“三区征”,也可见双侧前循环，提出了“三区征”可作为提示Trousseau综合征的影像学征象[19]。FINELLI等[20]通过回顾性分析脑梗死患者头部MRI-DWI序列发现，病灶累及3支及以上血管分布区的患者中，大约20%为恶性肿瘤相关性脑梗死。栓塞来源不明的缺血性脑卒中患者合并恶性肿瘤比率达75%[21-22]。UMEMURA等[23]分析了Trousseau综合征患者头部MRI，结果显示，双侧栓塞明显多于其他类型脑栓塞(心源性或动脉-动脉栓塞)。本研究中，7例患者中，5例存在“三区征”，2例累及双侧前循环大脑中动脉供血区。刘海花等[24]报道了1例以多灶性脑梗死起病的胰腺癌，患者病变累及双侧基底节区，与本研究中病例7类似。

Trousseau综合征首选抗凝治疗，同时积极治疗原发肿瘤[25]。对于Trousseau综合征，不推荐使用华法林抗凝，因为其疗效低、复发率高[26]。近年来，有研究报道，口服抗凝药治疗Trousseau综合征，其疗效不亚于肝素[27-28]。但目前缺乏大样本、前瞻性临床研究证实。蔡春花等[29]报道了1例肺腺癌患者口服利伐沙班20 mg，每天1次，血栓持续进展，改为低分子肝素钙抗凝联合氯吡格雷抗血小板治疗，患者病情缓解，复查头部CT见颅内病灶缩小，无出血，推测血栓进展原因为利伐沙班剂量不足。本研究结果显示，7例患者中，4例选择抗凝治疗，治疗效果均良好；3例选择抗血小板治疗，其中2例患者治疗效果良好，1例患者住院初期拒绝抗凝治疗，选择口服氯吡格雷抗血小板药物治疗，住院过程中症状再次加重，复查头颅MRI，证实脑梗死再发，改用抗凝治疗后，患者治疗好转，恢复到脑梗死再发之前的水平。提示抗凝治疗Trousseau综合征有效，抗血小板治疗效果较差。

综上所述，Trousseau综合征临床表现缺乏特异性。当患者存在双侧前后循环梗死，且血浆D-二聚体水平均明显升高，未受常见脑卒中危险因素影响时，需考虑Trousseau综合征，同时进一步进行肿瘤筛查。积极规范治疗原发肿瘤，配合抗凝治疗，有可能改善Trousseau综合征患者预后。