吴 丹，秦海东，张宏亮

(南京医科大学附属南京医院/南京市第一医院急诊科,江苏 南京 210001)

近年来，随着社会老龄化的加重和各种心脏疾患发生率的上升，急慢性心力衰竭发生率也呈逐年上升趋势。心力衰竭是各类心脏疾病最严重和最终阶段，在我国的发生率高达0.9%[1]，1年内病死率更是高达22.1%，5年内生存率低于20.0%[2]，已成为威胁人类生命健康的主要疾病之一。目前已知致癌抑制因子2(ST2)是白细胞介素-1(IL-1)受体中的一种，可分为跨膜ST2(ST2L)和可溶性ST2(sST2)，其中ST2L可与IL-33结合而发挥抗细胞凋亡及抗细胞纤维化作用，而sST2作为一种诱骗受体也可与IL-33结合，减弱上述通路的心血管保护作用[3-5]。目前已有多项国内外研究证实，血清sST2水平与充血性心力衰竭和缺血性心肌病患者预后密切相关[6]。重组人脑利钠肽(rhBNP)通过重组DNA技术获得，其结构与脑钠肽相同，具有扩张血管、利尿利钠、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性及抗细胞增殖等作用[7]。多项研究也表明，rhBNP可有效降低心力衰竭患者远期病死率及再入院率[8]。目前用于评估rhBNP治疗老年慢性心力衰竭急性加重患者疗效及预后生物标志物较少。本研究探讨了血清sST2评估rhBNP治疗老年慢性心力衰竭急性加重患者的疗效及预后的临床价值，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2020年1月本院急诊内科病房住院的老年慢性心力衰竭急性加重患者46例，将其随机分为观察组和对照组，各23例。同时，出院时依据血清sST2水平将所有患者分为低值组(sST2≤40.1 ng/mL，32例)和高值组(sST2>40.1 ng/mL，14例)。纳入标准：(1)年龄大于或等于65岁；(2)纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，超声心动图检查示左心室射血分数小于50%；(3)入院时血清sST2水平升高；(4)可配合研究进行。排除标准：(1)存在心源性休克或收缩压小于90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(2)合并有其他一种或多种器质性心脏病，如心脏瓣膜疾病、心肌炎等；(3)伴有全身性疾病，如严重感染性疾病、血液系统疾病、风湿免疫系统疾病、恶性肿瘤等。观察组中男14例，女9例；平均(74.87±7.09)岁；NYHA心功能分级Ⅱ级4例,Ⅲ级11例，Ⅳ级8例。对照组中男15例，女8例；平均(74.32±6.47)岁；Ⅱ级5例，Ⅲ级8例，Ⅳ级10例。观察组和对照组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0．05)。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组接受包括强心、利尿、扩冠、抗凝等的常规心力衰竭治疗。观察组在对照组基础上给予冻干rhBNP持续静脉泵入。根据药物说明书在初始30 min给予负荷剂量1.5 μg/kg，后调整为0.015 μg/(kg·min)，总疗程共3 d；对于收缩压小于100 mm Hg的患者，不给予负荷剂量，直接给予维持剂量。在冻干rhBNP治疗期间，若出现收缩压小于80 mm Hg，可按以下方法处理：(1)补充血容量；(2)减少药物剂量至0.0075 μg/(kg·min)；(3)若经上述处理后血压仍继续下降，可静脉泵入升压药物如多巴胺或去甲肾上腺素，或必要时停止冻干rhBNP治疗。

1.2.2观察指标 (1)治疗总有效率。以治疗后临床症状改善程度及NYHA心功能分级作为评价疗效的标准，具体如下：①显著有效为临床症状与体征得到显著控制，NYHA心功能分级改善大于或等于2；②有效为临床症状与体征部分得到改善，NYHA心功能分级改善1级；③无效为临床症状与体征及NYHA心功能分级均未得到改善。(2)治疗前后血清NT-proBNP和sST2水平。基于冻干rhBNP[9]的特点，评估时间点依次是第0天(即开始应用冻干rhBNP的时间)及第5天，主要生化指标包括血清sST2及N末端-脑钠肽前体(NT-proBNP)水平。根据设定的时间点，抽取患者外周空腹静脉血5 mL，于室温条件下静置30 min，4 ℃ 4 000 r/min离心10 min，提取上清液，于-70 ℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验试剂盒测定血清NT-proBNP和sST2水平。试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，所有步骤均严格参考说明书进行。(3)主要不良心脏事件(MACE)。出院后4个月内，随访MACE发生情况，包括心源性死亡与因心力衰竭再次住院。治疗总有效率=(显著有效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.12组治疗总有效率比较 观察组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗总有效率比较[n(%)]

2.22组血清sST2、NT-proBNP水平比较 2组治疗前血清sST2、NT-proBNP水平，差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后血清sST2、NT-proBNP水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血清sST2、NT-proBNP水平比较

2.32组MACE发生情况比较 高值组MACE总发生率高于低值组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组MACE发生情况比较

3 讨 论

心力衰竭是多种心血管疾病如缺血性心肌病、瓣膜性心脏病、扩张型心肌病等发展到终末期的共同结局，其发生机制目前并不十分明确，从目前研究来看主要为：机械损伤、神经内分泌系统调节紊乱、免疫机制损伤等因素共同导致心室结构发生重塑，从而引起心脏收缩或舒张功能减弱，患者临床症状主要表现为胸闷、气喘、乏力、食欲缺乏和水肿[10-11]。近年来，有研究表明，血清sST2可与配体IL-33结合而发挥生物学作用，该信号通路具有强大的对抗心肌细胞肥大、坏死、纤维化的作用，从抑制心肌重塑[12-13]。当心肌细胞受到牵拉等刺激时，血清sST2表达明显增加，而sST2可作为一种竞争性受体与ST2L竞争结合IL-33，从而阻断ST2L对心肌的保护作用。因此，可认为血清sST2水平对心力衰竭的诊断、病情评估及预后判断具有非常重要的意义。2013年美国心脏病学会/美国心脏协会心力衰竭指南和2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南均推荐，反映心肌纤维化的生物标志物sST2可用于危险分层的判断，并推荐联合应用多种生物标志物指导心力衰竭的诊断和治疗[14-15]。有研究表明，在多种生物标志物模型中，血清sST2对临床预后具有独立的预测价值[16]。本研究结果显示，sST2高值组MACE总发生率显著高于低值组。提示患者出院时sST2水平越高，心源性死亡与因心力衰竭再次住院的风险越高。

心力衰竭发作时往往传统的药物治疗效果不理想，利尿剂抵抗人群也越来越多，因此寻找新的药物来缓解心力衰竭症状及降低心脏疾病的病死率十分重要。脑钠肽属于钠尿肽家族成员，通过与其特异性受体结合而发挥扩张血管、利尿利钠、抑制RAAS活性及抗细胞增殖等机制，从而起到保护肾脏、延缓心脏重塑和心肌细胞保护的作用[17]。rhBNP通过重组DNA技术获得，其结构和生物学活性与脑钠肽相同，近年来rhBNP逐渐应用于心血管疾病中，并取得较为理想的临床效果。本研究结果显示，观察组治疗前血清sST2、NT-proBNP水平与对照组无显著差异，但2组治疗后血清sST2、NT-proBNP水平均低于治疗前，且观察组低于对照组。有学者研究rhBNP对老年急性心肌梗死致心力衰竭患者的治疗效果，结果显示，患者治疗后左心室射血分数及NT-proBNP水平均有所改善，明显优于治疗前[18]，与本研究结果一致。

综上所述，rhBNP能够有效改善老年慢性心力衰竭急性加重患者症状，改善患者预后，并且sST2具有对于心力衰竭再入院及心源性死亡的独立预测价值。本研究存在一些不足，如纳入样本量较小、为单中心研究，研究结果存在一定的片面性，还需进一步的深入研究。