汪志萍 综述，周 春 审校

(1.广西壮族自治区妇幼保健院儿科，广西 南宁 530001；2.广西医科大学第一附属医院儿科，广西 南宁 530001)

肾病综合征(NS)是因肾小球滤过屏障功能受到损伤，导致滤过膜通透性显著升高，血浆蛋白经滤过膜渗入到原尿中，进而出现大量蛋白尿而导致的生理与病理病变。其中，原发性NS( PNS)占小儿时期NS的90%，主要临床表现为：大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高胆固醇血症[1]。全球15岁以下的儿童中，PNS发生率为1.15/10万～16.9/10万，年发生率在1/10万～3/10万，具有种族和地区差异[2-3]。大多PNS对糖皮质激素(GC)敏感，仍有30%～50%的患儿发展为难治性NS(RNS)，包括激素耐药型、激素依赖型及频繁复发型。近年来，NS的治疗技术虽有一定的进展，但对于婴幼儿RNS治疗效果及预后欠满意，婴幼儿RNS长期使用激素，对药物的耐药性会随着时间的推移逐渐增强，从而产生肥胖、生长发育抑制、糖尿病、骨质疏松、白内障等一系列的不良反应或并发症，最终约25%～62%的患儿在患病后的5～10年时间内发展为终末期肾脏疾病[4]。因病情反复发作、病程较长、长期服用药物不良反应多等缺点，婴幼儿RNS给家庭及社会带来压力和负担。因此，婴幼儿RNS的规范诊疗应当引起临床医生重视。

1 婴幼儿RNS发病机制

RNS发病机制未完全明确，可能影响因素有：家族遗传、自身免疫缺陷、肾小球足细胞损伤、感染和循环代谢障碍等。目前多数学者认为，自身免疫机制异常是导致NS发病的主要原因，也是引起婴幼儿RNS发病的主要机制[5-6]。研究发现，一些炎症因子刺激也参与了RNS的发病，主要有血小板活化因子及可溶性白细胞介素2(IL-2)受体等。近年来的国内外文献发现，Toll样受体(TLRs)与RNS发病机制相关，当病原微生物感染到足细胞时，足细胞可通过TLRs信号通路(TLR-3、TLR-4)上调其表面CD80的表达，引起足细胞肌动蛋白重组和裂孔隔膜蛋白表达异常，从而导致足突融合，引起大量蛋白尿[7-8]。对于激素耐药型NS(SRNS)，其激素耐药机制除免疫因素外，还可能与GC受体及C-GR作用信号通路、遗传背景、基因突变等有关。

2 婴幼儿RNS的临床治疗

2.1GC 口服GC是NS的一线治疗方法。初发NS患儿在激素治疗的诱导缓解阶段，予足量泼尼松60 mg/(m2·d)或2 mg/(kg·d)(按身高标准体重计算)，最大剂量60 mg/d，4周内尿蛋白转阴称为激素敏感，反之称为激素耐药。在最初激素治疗缓解后，持续2次激素减量或停药2周内尿蛋白重新阳性者称之为激素依赖型NS(SDNS)；如肾病病程半年内复发大于或等于2次或1年内复发大于或等于4次者称之为频复发NS(FRNS)[1]。婴幼儿NS多数初次治疗时对GC敏感，但复发率高，最终有50%～60%的婴幼儿NS发展为RNS，需激素联合使用免疫抑制剂或免疫调节剂治疗。

2.1.1FRNS或SDNS的治疗 婴幼儿NS初治缓解率高，但极易复发,复发后激素治疗缓解率低，这类患儿需要积极寻找复发的诱因。部分患儿经控制感染，纠正肾上腺皮质功能不全后，能自行缓解，如仍不缓解，需要联合使用免疫抑制剂。目前主要有以下治疗方案：(1)重新诱导缓解。即足量激素治疗后，尿蛋白连续转阴3 d后激素减量至1.5 mg/(kg·d)或40 mg/(m2·d)，隔天晨顿服4周，然后用4周以上的时间缓慢减量[9]。(2)拖尾疗法。重新诱导缓解后，泼尼松每4周减量0.25 mg/(kg·d)，给予能维持缓解的最小剂量[0.5～0.25 mg/(kg·d)],隔天口服，连用9～18个月，如隔天口服仍复发，可维持原最小的有效激素量，每天口服[9-10]。(3)感染时增加激素维持量。在巩固维持阶段，如患儿出现呼吸道或消化道疾病感染时，可将原隔天口服的激素剂量改为每天口服，连用1周，可降低NS的复发率。如蛋白尿仍不转阴需重新诱导缓解或加免疫抑制剂。(4)纠正肾上腺皮质功能不全。NS合并肾上腺皮质功能不全时，静滴促肾上腺皮质激素(ACTH)可明显降低FRNS及SDNS复发率且不良反应少[11]。目前，国内推荐的ACTH用法：1 U/(kg·d)静脉滴注，最大剂量不超过50 U，1个疗程3～5 d，每月1个疗程，用完第2个疗程后激素减量1.25～5.00 mg，用完6个疗程或激素减停后继续使用2个疗程的ACTH巩固治疗[12]。

2.1.2激素耐药型NS(SRNS)的治疗 如果初治应用足量激素治疗大于4周，尿蛋白仍阳性视为激素耐药，排除感染、高凝状态等并发症后，可试用大剂量甲强龙冲击治疗，甲强龙15～30 mg/(kg·d)，每天1次，连用3 d为1个疗程，最大剂量小于1.0 g/d。治疗后如果尿蛋白转阴，泼尼松按NS激素治疗初治方案逐渐减量口服；如果尿蛋白仍为阳性，泼尼松量减至隔天顿服(2 mg/kg)，同时加用免疫抑制剂，按激素中长程疗法，最后给予小剂量激素隔天顿服长期维持治疗[13]。治疗时需要注意感染、高血压、葡萄糖耐量低减、消化性溃疡等不良反应。余健[14]报道，甲强龙冲击治疗小年龄NS患者总体有效率高达96.97%，可改善血脂、尿蛋白及肾功能等相关指标，利于身体康复。张余转等[15]等对40例婴幼儿SRNS使用甲强龙冲击治疗后发现，治疗总体有效率为64%，复发率为72%。提示甲强龙冲击治疗在婴幼儿NS中效果较好，但在婴幼儿SRNS中，治疗缓解率低于其他临床类型，且复发率高，其可能与基因突变及病理类型有关。如确诊为原发性婴幼儿SRNS，建议尽早行基因检测和肾活检，根据检查结果选择合适治疗方案。

2.2免疫抑制剂 自20世纪60年代应用环磷酸酰胺治疗NS获得一定疗效后，应用免疫抑制剂治疗RNS早已是不争的事实。目前，在治疗婴幼儿RNS方案中，应用较多的免疫抑制剂包括环磷酰胺(CTX)、环孢霉素A(CsA)、他克莫司(TAC)、霉酚酸酯(MMF)等药物。

2.2.1CTX CTX的药理机制为抑制B细胞分泌抗体，同时减少T细胞参与的非特异性炎性反应。CTX用法分为口服和静脉冲击，口服疗程共8～12周，剂量为2～3 mg/(kg·d)，分2～3次；静脉冲击治疗疗程为半年，可每2周连用2 d，剂量为8～12 mg/(kg·d)，或每个月用1次，用量500 mg/m2[9]。SHAH等[16]研究表明,口服或静脉用CTX在复发率方面无显著差异,但是静脉用CTX的缓解率更高，因此目前多选用静脉给药。用药过程中要定期检测血细胞变化及肝、肾功能，避免药物不良反应导致白细胞减少或肝功能受到影响，防止出血性膀胱炎的发生。CTX对性腺的远期损害与累积总量及用药时间有关，当累积总量小于168 mg/kg，可有效避免长期用药导致的性腺损害。陈峋等[17]对102名RNS患儿进行回顾性研究发现，CTX治疗后各项生化指标均较治疗前明显好转,近期有效率为75.5%,不良反应发生率为19.6%,无明显性腺损伤及重症感染等不良反应发生。AZIB等[18]对90例不同年龄组SDNS患儿行CTX治疗时发现，<3.8岁患儿2年缓解率为17.2%，3.8～7.5岁为30.0%，>7.5岁为45.0%；1、2、5年随访时的缓解率分别为57%、42%、31%。提示CTX短期内治疗有效,但远期疗效不理想，治疗缓解率会随着年龄减小而降低。CTX治疗婴幼儿RNS的缓解率低，且存在骨髓抑制、脱发、出血性膀胱炎、肝功能异常等不良反应。

2.2.2CsA CsA可与淋巴细胞里的胞溶质蛋白和钙神经调素结合，抑制激活T淋巴细胞核因子去磷酸化及转位入细胞核，从而阻止IL-2等淋巴因子合成，起到免疫抑制的功能。CsA属于钙调磷酸酶抑制剂类药物,已被推荐为SRNS治疗的一线药物[19]。CsA一般剂量为：3～7 mg/(kg·d)或100～150 mg/(m2·d)，对使用剂量进行调整后，确保血药浓度控制在80～120 μg/L，疗程通常为1～2年。CsA的不良反应包括肝、肾功能损害及高血压、恶性肿瘤、毛发增多、齿龈增生等，最为常见的是肾毒性[20]。由于该药极易对肾脏间质产生不可逆损害，因此在婴幼儿NS中多限于短期使用，且必须定期检查血药浓度，以确保肾脏功能不受到损害。

2.2.3TAC TAC和CsA同属于钙调磷酸酶抑制剂，二者作用机制相似,但TAC不会引起牙龈肥大或多毛症，与CsA相比不良反应少，但免疫抑制作用强50～100倍，被国际儿科肾脏病学会(IPNA)推荐为SRNS治疗的一线免疫抑制剂药物。TAC起始剂量为0.1～0.2 mg/(kg·d)，最大起始剂量5 mg/d，分2次空腹口服，总疗程12～24个月。用药后需检测血药谷浓度，维持谷浓度在4～8 μg/L，能有效减少药物不良反应，同时口服地尔硫卓可提高TAC血药浓度。TAC主要不良反应有高血压、腹泻、高钾血症、血糖偏高、心律失常、手颤及肾功能不全等。YANG等[21]采用TAC联合小剂量激素治疗44例SDNS患儿，结果显示，34例完全缓解(77.3%)，6例部分缓解(13.6%)，平均显效时间为2～6个月，治疗1年后复发率高达54.5%。提示TAC联合激素治疗SDNS缓解率较高,不良反应少,且耐受性良好。廖欣等[22]将76例婴幼儿SRNS分为TAC治疗组、甲强龙冲击治疗组和甲强龙+CTX冲击治疗组，治疗6个月后评估，结果显示，TAC组完全缓解率为63.64%，总缓解95.45%，明显高于其他组，提示TAC临床疗效更好,不良反应少,但不能降低复发率。因此，TAC治疗婴幼儿RNS起效快、缓解率高、安全性好，在婴幼儿NS治疗中优于CTX、CsA等，是目前治疗婴幼儿RNS的首选免疫抑制剂,但如何降低婴幼儿NS复发率还需临床进一步探讨。

2.2.4MMF MMF属于人工半合成免疫抑制剂，其能选择性阻止T、B淋巴细胞增殖，其抑制细胞表面的黏附分子合成，从而起到抗炎功效。同时，MMF还能有效控制动脉平滑肌细胞、成纤维细胞及内皮细胞的增生。MMF具有高选择性、不良反应小等特点，同时能避免间质纤维化作用，可有效延长肾脏疾病朝终末期演变。MMF使用剂量通常为20～30 mg/(kg·d)或800～1 200 mg/(m2·d)，每天口服2次，最大剂量为1 g，使用疗程为1～2年，其常见的不良反应为呕吐、腹泻、机会感染及白细胞减少[23]。DEHOUX等[24]采用MMF治疗SRNS患儿(96例)18个月后发现，74例尿蛋白转阴(其中48例可停服激素)，22例无效，有效率为77%，不良反应少，无一例出现肾毒性；6岁以前使用效果更好，但停药后病情反复，尿蛋白重新出现阳性，复发率高。与TAC、CsA比较，MMF无显著肝肾损害，在合并肾功能不全患儿中使用，其安全性可靠，缺点是起效较慢。在治疗婴幼儿RNS合并肾功能不全时，因MMF起效慢，部分婴幼儿肾功能持续恶化，发展至肾衰竭。因此，MMF能否成为替代细胞毒药物的新型免疫抑制剂还需要进一步研究。

2.3抗CD20单克隆抗体 利妥昔单抗(RTX)是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过特异性结合B淋巴细胞表层的CD20，从而抑制B细胞增殖和分化。同时，RTX具有抗依赖性细胞介导和补体介导的细胞毒性作用，可诱导B淋巴细胞凋亡[25]。RTX用法为每剂375 mg/m2,建议输注2剂，2周内输1～2次，治疗时需定期监测CD19+B淋巴细胞情况。RTX对儿童RNS有一定疗效。张涛等[26]利用RTX治疗55例儿童RNS的研究显示，治疗后6、12个月的有效缓解率分别为74.5%和43.6%，无严重不良反应发生，加用MMF维持治疗还可延长尿蛋白持续缓解时间。BASU等[27]采用RTX和TAC治疗176例3～16岁SDNS患儿，结果显示，RTX和TAC治疗有效率分别为90.0%对63.3%，且RTX对机体耐受性好，无肾毒性，可作为钙调磷酸酶抑制剂的替代治疗方案。ZACHWIEJA等[28]采用激素+环孢素联合RTX治疗30例SRNS患儿，结果显示，RTX治疗前，完全缓解13例，部分缓解8例；RTX治疗后，完全缓解16例，部分缓解12例。提示RTX治疗SRNS患儿有效，可减少免疫抑制剂用量。RTX治疗儿童RNS有一定疗效，且安全性高，但相关研究多集中在年长儿童，对婴幼儿RNS的治疗尚无大数据及高质量的文献报道。因此，RTX能否广泛应用于婴幼儿RNS，还需进一步临床实践。

2.4对症支持治疗

2.4.1控制感染 婴幼儿NS相较于年长患儿来说，因自身免疫功能低下，更容易发生感染，最常见的就是肺炎、尿路感染、腹膜炎等。各器官系统感染都可以导致NS反复发作，反之，NS也是导致感染的直接因素。革兰阳性菌是婴幼儿NS常见的感染病原体，肺炎链球菌则是最为常见的病原菌，且婴幼儿更容易并发真菌感染。因此，对于NS患儿，预防感染是最简单且最有效的方法[29]。

2.4.2降低蛋白尿 大量的蛋白尿会导致患儿肾脏功能迅速降低及肾小球硬化，进一步损害肾小管间质。2020年国际儿童激素耐药型肾病综合征诊治指南[2]推荐，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可作为一线非免疫抑制剂治疗药物，建议诊断为SRNS后立即使用ACEI/ABR治疗。这类药物可以通过扩张出球及入球小动脉，降低肾小球内压力，从而使肾小球基底膜通透性减低，最终降低蛋白尿；但在肾衰竭患儿中应慎用，避免药物在肾脏中蓄积，加剧肾功能恶化。

2.4.3其他 关于血栓并发症的治疗有抗凝集及溶栓类药物，如低分子肝素、双嘧达莫等，但应注意纠正酸碱平衡及脂质代谢紊乱。对于终末期肾脏疾病患儿可以考虑血液净化或肾移植治疗。

2.5药物联合应用

2.5.1强的松与丙种球蛋白联合应用 丙种球蛋白的主要作用为免疫调节与控制感染，其中富含抗病毒及抗菌抗体，能保证免疫球蛋白G维持在相对稳定水平。丙种球蛋白和强的松尽早联合应用，其可显著减少控制感染所需时间，进而促使患者尽早康复。

2.5.2低分子右旋糖酐结合酚妥拉明 低分子右旋糖酐有增加肾小球滤过膜静电屏障的作用，也能渗透性利尿。与早期通过清蛋白或血浆治疗患儿相比，应用低分子右旋糖酐结合酚妥拉明的同时辅以激素冲击治疗，患儿水肿消退时间更短，其主要原因考虑是低分子右旋糖酐的静电屏蔽作用。低分子右旋糖酐与酚妥拉明结合后能改善肾脏血流量，确保患儿肾功能不受影响，迅速改善患儿一过性尿蛋白。

3 小 结

婴幼儿RNS发病机制未明确，可能与自身免疫异常和基因突变相关。激素联合他克莫司在儿童RNS得到了IPNA指南的首选推荐，但缺乏关于婴幼儿期的大样本、多中心临床实验，且尚未制定婴幼儿RNS的临床诊疗规范。因此，如确诊为婴幼儿RNS，应尽早进行基因检测及肾穿刺活检，综合患儿基因、病理结果及病情选择适当治疗方案，才能取得更好、更安全的疗效。