李邦涛，顾琳琳，胡瑞，张玮，李阳，咸建春，肖丽

（江苏省泰州市人民医院 肝病科，江苏 泰州 225300）

0 引言

慢性HCV感染可引起肝硬化、肝细胞癌（HCC），甚至死亡。HCV相关死亡和肝癌的预测因子包括肝硬化、糖尿病、食管胃底静脉曲张破裂出血、酒精滥用以及合并感染HIV和HBV，即使获得持续性病毒学应答（SVR）仍有进展为肝癌的风险[1]。本研究着重分析获得SVR的CHC患者肝病进展的风险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料。从2010年1月至2020年6月泰州市人民医院诊治的161例CHC患者中筛选入选者。随机分为FIB-4组和APRI组，其中男70例，女91例。无病情进展133例，28例病情进展，包括5例进展为失代偿期肝硬化、9例消化道出血、9例肝癌、5例死于肝病。随访时间51.2个月，平均（32.0～72.0）个月。两组患者的年龄（P＜0.001）、Alb（P=0.001）、ALP（P=0.028）、PLT（P=0.002）、Child-Pugh评分（P＜0.001）、基线APRI（P=0.001）、基线FIB-4（P＜0.001）、APRI年变化值（P=0.007）和FIB-4年变化值（P＜0.001）有显著差异。纳入标准：①HCV RNA阳性＞6个月；②随访时间＞12个月；③获得SVR。排除标准：①HBV阳性；②HIV阳性；③合并其他慢性肝病，比如酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝病等；④首次随访有恶性疾病。本研究通过泰州市人民医院伦理委员会审批。

1.2 临床随访和相关定义。每3～12个月随访1次，随访频次和内容根据病情调整。肝脏相关死亡定义为主要死因为肝硬化并发症（消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等）、肝衰竭及肝癌。肝病进展定义为肝癌的首发或复发、肝硬化并发症的出现。SVR定义参考相关指南[2]。把入选者分为无病情进展组和病情进展组。

1.3 APRI和FIB-4的计算和年变化值的计算。APRI和FIB-4的计算参照文献[3-4]。每隔（12±2）个月计算1次APRI和FIB-4，前后两次的差为年变化值，如果有多个值，计算其均数。

1.4 统计学分析。连续变量以中位数表示。分类变量以百分数表示。卡方检验或者Fisher’s检验用于分类变量。Mann-Whitney U检验用于连续变量。对分类变量采用Kaplan-Meier分析法和log-rank检验，对连续变量采用Cox单因素分析。用Cox比例风险模型进行多因素分析，结果以95% CI的HR表示。用受试者工作特征曲线（ROC）和曲线下面积（AUC）判断相关因素判断肝病进展的敏感性和特异性。显著性检验设为P＜0.05。统计软件为SPSS 19.0版（SPSS Inc.，Chicago，IL）。

2 结果

2.1 多因素分析肝病进展的风险因素。根据共线性检测以及排除包含关系的因素，最终纳入多因素分析的：ALP、Child-Pugh评分、FIB-4年变化值和APRI年变化值。模型1：FIB-4年变化值、ALP、Child-Pugh评分。模型2：APRI年变化值、ALP、Child-Pugh评分。Child-Pugh C级在两模型中均有意义。模型1中，FIB4年变化值也有意义，见表1。

表1 COX风险比例模型1、模型2

2.2 分析FIB-4年变化值判断肝病进展的敏感性和特异性。用ROC曲线下面积分析FIB-4年变化值判断肝病进展的价值，结果见表2。

表2 FIB-4年变化值判断肝病进展的AUC及Cut-off值

3 讨论

本研究的多因素分析未发现APRI年变化值有统计学意义。FIB-4年变化值是监测肝病进展的有力指标。FIB-4年变化值判断肝病进展的价值比较好（AU C=0.867），特异性和敏感性均较高。FIB-4指数包含年龄（强大的整体生存预测因子）、AST、ALT和PLT，该指数被认为在评估CHC患者的肝病进展时是一个比APRI更复杂、更好地指标。FIB-4指数的成分来源于血清学和血液学常规检测，这些检测很容易在所有诊所进行，因此FIB-4可用于资源有限的环境中CHC患者肝病进展的监测。本研究结果显示Child-Pugh C级在两个Cox风险比例模型中均有统计学意义，提示基线Child-Pugh C级是与肝病进展相关的独立风险。

本研究中有40例患者接受直接抗病毒药物（DAA）治疗，8例（20%）肝病进展，较高比例患者有病情进展，分析可能原因：①这40例患者中有部分是前期因为肝硬化而不能接受干扰素治疗，还有一部分是前期使用干扰素后未获得SVR，上述这两种情况均是肝病进展的风险因素；②DAA治疗中和治疗后可能存在多种机制，例如快速的免疫学改变，可能导致肝癌的发生[5]；③DAA治疗可提高血清血管内皮生长因子水平，这是DAA治疗后发生HCC的危险因素[6]。

综上所述，FIB-4的动态升高和基线Child-Pugh C级是CHC患者获得SVR后肝病进展的有力预测指标。每年监测FIB-4可以帮助医生提早发现高危患者，特别是对于具有明显肝纤维化或肝硬化以及基线Child-Pugh C级的患者。