敬 毅，青 爽，宋 利，龙小琴，邹 雪，曹 霖，刘 勇，顾成武 综述，夏洪韬△ 审校

(重庆医科大学附属遂宁市中心医院：1.重症医学科；2.医院感染管理科，四川 遂宁 629000)

目前，虽然有多种抗病毒药物用于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)治疗，但均未取得理想效果[1-2]。全球COVID-19患者数量仍在持续增加。作者在PubMed数据库检索了2019年10月1日至2021年3月31日有关新型冠状病毒的文献，总结了COVID-19重症领域一些最新观点，包括COVID-19的病理生理特点、分型、机械通气方案、药物治疗效果及疫苗发展状况，较为广泛地概括了COVID-19的相关知识，为医务人员提供参考。

1 COVID-19概述

1.1COVID-19病理生理表现 COVID-19所导致的肺损伤机制不明，有研究认为其病毒主要通过血管紧张素(Ang)转化酶2(ACE2)侵入细胞，在与该受体结合时可导致ACE2内化，而ACE2水平降低可抑制AngⅠ与AngⅡ转化作用，使内皮、肺泡等细胞内环境稳态失衡，导致一系列生物学效应，同时使肺血管通透性增加，诱导肺泡上皮细胞凋亡，促进肺成纤维细胞增殖[3-4]。有研究显示，COVID-19早期疾病的特点是中性粒细胞渗出性毛细血管炎伴微血栓形成，以及白细胞介素(IL)-1β和IL-6呈较高水平表达。虽然COVID-19患者细胞因子明显升高，但经典急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者IL-6水平仍然比COVID-19患者高出10～200倍[5]。COVID-19终末期与弥漫性肺泡损伤和肺中小血管持续性血栓形成有关，可伴有较大面积的梗死灶或弥散性血管内凝血[6]。PANIGADA等[7]检测了24例重症COVID-19患者凝血功能，结果显示，患者凝血酶原时间(PT)与活化部分凝血活酶时间(APTT)大致正常，但D-二聚体与纤维蛋白原明显升高，提示患者存在高凝状态，其与血栓弹力图结果一致。这些情况说明凝血功能异常是COVID-19的典型临床表现，纠正凝血功能紊乱是治疗该疾病不可缺少的一部分。

1.2COVID-19分型 GATTINONI等[8]将COVID-19所致的低氧血症分为两种表型：一种为L型，即低弹性或高顺应性；另一种为H型，即高弹性或低顺应性。该研究发现L型患者均保留有相对良好的肺顺应性，其中12例L型患者呼吸系统顺应性为(52.1±15.4)mL/cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，而与之对应的分流分数为(0.51±0.10)[8]。呼吸系统顺应性相对较高表明患者保留较多的肺气体容积，与常见重度ARDS有显著差异。在顺应性较好的肺中，严重低氧血症主要是与通气/血流比例失调有关，即右心输出的血液流经无含气的肺组织而导致肺静脉血氧含量下降。而H型患者主要表现为肺气体量减少、水肿加重，由此导致了肺顺应性与弥散功能下降，同时伴有右向左分流增加，且CT可见明显肺实变，大量肺组织不张，肺复张操作可使一部分肺泡复张。见图1。理论上，肺实变更多的患者肺顺应性更差。有研究发现，40 mL/cm H2O可能是划分两种肺病理、生理改变类型的阈值，但有63%的患者不属于这两种分型[9]。

A.L型COVID-19，接近正常的顺应性，肺重量增加不多，可见毛玻璃样改变，主要位于胸膜下与肺裂周围；肺实变少，不需要肺复张；低氧血症主可能为通气血流比例失调。B.H型COVID-19，由于水肿增加导致肺气体量减少、肺顺应性降低、肺重量增加，肺血液右到左的分流，可出现肺不张，肺复张操作可取得一定效果。

1.3COVID-19与其他原因导致ARDS的区别 目前研究显示，COVID-19导致的ARDS主要有以下特点：(1)发热、疲劳、肌痛、干咳、胃肠道症状、淋巴细胞减少更常见；(2)纤维化明显，血管增生扩张，肺外周为斑片影及磨玻璃样改变，双侧肺均被累及并存在多个病灶，肺实变不呈重力性分布；(3)肺血管内皮损伤重，伴血栓形成，同时血管增生扩张，伴有出血[10]。

2 COVID-19治疗方法

2.1俯卧位通气 ELHARRAR等[11]纳入24例COVID-19患者行无创机械通气(NIV)联合俯卧位通气，其中4例不能耐受1 h，5例能耐受1～3 h，15例能耐受3 h以上；15例耐受患者氧合指数由(73.6±15.9)mm Hg上升到(94.9±28.3)mm Hg，但重新改为仰卧位后，患者氧合指数与俯卧位通气之前无显著差异。该研究未发现俯卧位通气对插管率的影响。一项多中心观察性研究将199例高流量鼻导管氧疗(HFNCO)患者分为清醒俯卧位组和对照组，结果显示，2组插管率无显著差异(41%vs.40%)，但清醒俯卧位组插管时间晚于对照组(2 dvs.1 d,P=0.055)[12]。因此，清醒俯卧位对肺保护作用仍不明确，有待进一步探索。

目前，重症领域对气管插管时机仍然存在争议，即选择早期气管插管还是尽可能地行NIV仍未达成共识。FERREYRO等[13]的一项网络荟萃分析共纳入25个随机对照试验，涉及3 804例患者，结果显示，在病死率方面，头盔NIV、面罩NIV、HFNCO的相对危险度(RR)分别为0.40(95%CI：0.24～0.63)、0.83(95%CI：0.68～0.99)、0.87(95%CI：0.62～1.15)；在气管插管风险方面，头盔NIV、面罩NIV、HFNCO的RR分别为0.26(95%CI：0.14～0.46)、0.76(95%CI：0.62～0.90)、0.76(95%CI：0.55～0.99)。该研究还发现，对于氧合指数小于200的患者，面罩NIV对病死率无影响，但头盔NIV可降低病死率。2020年10-12月，GRIECO等[14]的一项多中心随机对照试验纳入110例COVID-19患者，分析头盔NIV与HFNCO对患者的治疗效果时发现，头盔NIV患者插管率低于HFNCO(30%vs.50%,P=0.03)，且有创机械通气时间更短(25 dvs.28 d,P=0.04)。提示头盔NIV可能是降低COVID-19患者病死率与气管插管风险的最佳策略之一。

2.2抗病毒药物的应用 在COVID-19初期，有多种抗病毒药物进入临床试图改善临床效果，但一直缺乏证据证明其有效性，包括抑制病毒进入的羟氯喹(Hydroxychloroquine)、阿尔比朵(Arbidol)和抑制病毒复制的洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/Ritonavir)、瑞德西韦(Remdesivir)。为了验证倍受关注的几种抗病毒药物对COVID-19的治疗作用，欧洲开展了一项涉及来自30个国家405所医院的多中心研究，涉及11 330例患者，结果显示，瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦、干扰素β-1a的RR分别为：0.95、1.19、1.00、1.16，差异无统计学意义(P<0.05)，而且未能降低患者机械通气概率与缩短住院时间[15]。一项针对洛匹那韦/利托那韦的meta分析发现，该药物在防止病情进展、降低病死率、提高病毒清除率方面无明显作用[16]。阿尔比朵的临床效果也不明显[17]。

2.3免疫调节药物的应用 新型冠状病毒会引发宿主产生强烈的免疫反应，抑制炎症因子的瀑布效应被认为是控制COVID-19病情最有前景的治疗方式之一。IL-6受体抗体：托珠单抗、Sarilumab；血管内皮生长因子抗体：贝伐珠单抗；补体C5阻断剂：依库珠单抗等受到了医学界的密切关注。有研究统评价了10个有关IL-6阻断药物的随机对照试验，结果显示，托珠单抗可降低COVID-19患者28 d全因死亡率[18]。但值得注意的是，该结果与几个大型、多中心研究结果存在矛盾[19-21]，而Sarilumab、贝伐珠单抗、依库珠单抗的临床证据较少，不能作为常规推荐[22-23]。干扰素是治疗COVID-19最常用的方法之一。一项meta分析结果显示，干扰素治疗组病死率低于对照组(6.195%vs.18.02%)，且中位数住院时间短于对照组(9 dvs.12.25 d)[24]。但该结果与欧洲的多中心研究结果不一致[15]。一项来自美国的研究纳入452例非严重COVID-19门诊患者，接收单次LY-CoV555治疗后2～6 d，试验组患者症状严重程度明显低于对照组，且住院比例低于对照组(1.6%vs.6.3%)[25]。另一项来自欧洲的研究在314例无器官功能衰竭的住院患者中联合使用LY-CoV555与瑞德西韦，结果显示，患者肺部情况与病死率均未得到改善[26]。

2.4糖皮质激素的应用 目前，糖皮质激素是否适合用于COVID-19仍然存在争议。支持者认为，新型冠状病毒诱发了机体过度的免疫反应，会导致严重的肺泡上皮与血管内皮损害，而糖皮质激素可减弱炎性反应程度，降低患者出现低氧血症的风险；而反对者认为，糖皮质激素延长了病毒清除时间，增加了细菌感染概率[27]。值得注意的是，严重急性呼吸综合征(SARS)与中东呼吸综合征病毒虽然都属于冠状病毒，但病理生理机制不同。BANI-SADR等[28]将172例接受激素治疗的COVID-19患者与85例未接受激素治疗的患者进行对比时发现，接受糖皮质激素治疗患者病死率更低(HR=0.47,95%CI：0.23～0.97)。有研究纳入2 104例接受地塞米松治疗患者(6 mg/d，共10 d)进行分析，结果显示，地塞米松组总体病死率低于对照组(22.9%vs.25.7%,P<0.001)；在接受有创机械通气的患者中，接受地塞米松治疗患者病死率下降更为明显，但对不需要氧疗与呼吸支持患者没有益处[29]。

2.5抗凝治疗的应用 基于COVID-19患者肺部广泛的微血管病变、血液的高凝状态及肝素的分子结构可能干扰了新型冠状病毒刺突蛋白与ACE2受体结合的理论[30]，抗凝治疗在COVID-19患者中的应用受到了广泛关注。对449例患者的回顾性研究表明，使用肝素患者28 d病死率差异无统计学意义(P=0.910)[31]。来自西班牙的一项研究纳入2 075例COVID-19患者，通过多变量回归分析发现，肝素与患者的低病死率相关(OR=0.55,95%CI：0.37～0.82,P=0.003)[32]。一项多中心研究显示，接受肝素治疗患者病死率低于未接受抗凝治疗患者(7.4%vs.14.0%)，该情况在COVID-19重型患者与高凝状态患者中尤为明显[33]。

2.6恢复期血浆治疗的应用 在SARS流行期间，恢复期血浆就显示了宿主产生的抗体对病原的中和作用，并且明显改善了患者的存活率与住院时间，目前这一治疗方法又重新得到了重视[34-35]。来自伊朗的一项非随机对照试验显示，接受恢复期血浆治疗患者病死率低于对照组(14.8%vs.24.3%,P=0.09)，且住院时间短于对照组(9.54 dvs.12.88 d,P<0.01)[36]。LI等[37]开展了一项多中心随机对照试验，共纳入103例COVID-19患者，结果显示，2组临床症状改善率(51.9%vs.43.1%，P=0.26)及28 d病死率(15.7%vs.24.0%,P=0.30)无显著差异。为了明确恢复期血浆治疗作用，SIMONOVICH等[38]纳入333例COVID-19患者，随访30 d后发现，试验组与对照组总体病死率与有创机械通气比例分别为10.96%、11.43%与26.8%、22.9%(P>0.05)。

3 COVID-19疫苗种类与特点

目前，疫苗广泛接种为控制COVID-19疫情带来了希望，但采用不同技术路线研发的疫苗均有利弊[39-40]：灭活疫苗技术成熟，可以早期进入临床，但免疫效力相对较低；病毒样颗粒疫苗免疫效力、安全性高，但设计与生产复杂，难以快速进行大规模生产；非复制病毒载体疫苗产能与安全性高，但部分患者体内已经存在腺病毒抗体，影响了疫苗的免疫效果[41]。一个理想的COVID-19疫苗靶点应该诱导高滴度的中和抗体，尽量减少非中和抗体产物，以避免抗体依赖性增强(ADE)不良反应，维持持久的免疫记忆，并提供与冠状病毒之间的交叉保护。因无标准化的中和试验和激发试验，很难比较各种疫苗孰优孰劣，仍需要进一步剖析这些候选疫苗的各自靶点和策略，以便更好地了解它们的安全性、免疫原性和保护率(表1)。

表1 疫苗种类与特点

4 小 结

COVID-19所致低氧血症与通常意义的ARDS有所不同。有大量COVID-19患者肺顺应性较好，低氧血症主要由通气/血流比例失调所致，提高呼气末正压通气水平与增加肺通气并不能改善低氧血症与高碳酸血症。在治疗方面，头盔NIV体现了较好的治疗价值；床旁超声有助于实时心肺功能监测；抗病毒治疗与免疫调节治疗未能取得理想的疗效；糖皮质激素治疗与抗凝治疗对患者病例率有改善作用；SARS-COV-2疫苗已开始广泛接种，明显地降低了病毒感染率，各种疫苗各有优、缺点。值得注意的是，处理COVID-19患者仍需要应用不同的策略与个体化治疗；COVID-19的发病机制与治疗策略也有待进一步探索。