汪晓露 赵勇 谢敏 付畅 左新河

摘要：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves）是一种较为常见的自身免疫性甲状腺疾病，是甲状腺功能亢进症的常见病因，在运用抗甲状腺药物治疗过程中或停药后复发率颇高。中医伏邪致病广泛，伏邪参与了复发性Graves病的发生与发展。论述伏邪与Graves病的促甲状腺激素受体抗体、甲状腺肿、突眼、胫前黏液性水肿等临床特征的相关性，探讨从中医伏邪论治复发性Graves病的合理性。取固复正气、化痰祛瘀为基本治疗原则，以期为临床治疗复发性Graves提供更多治疗思路。

关键词：伏邪;Graves病;瘿病;正气不足;痰瘀内伏

中图分类号：R581   文献标志码：A   文章编号：1007-2349（2021）09-0010-05

毒性弥漫性甲状腺肿（Graves）是内源性甲状腺功能亢进症的主要病因，以血清促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）升高，刺激促甲状腺激素受体，增加甲状腺激素的产生和释放为主要特征[1]。临床主要表现为高代谢症候群、眼征、弥漫性甲状腺肿等多系统的综合征。中国治疗GD的首选方法是控制甲状腺功能即运用抗甲状腺药物（Antithyroid drug，ATD），但ATD停药后甲状腺功能亢进症容易复发始终是其治疗存在的问题[1-4]。GD患者在ATD停用后，51.9%的患者在至少12个月的随访期间中复发，复发的GD患者有着更高的死亡率，尤其是在心血管疾病患者中[5-6]。

TRAb水平、Graves眼眶病、甲状腺肿程度、年龄等与GD的复发有关[2，7]。发病年龄越小、甲状腺肿越明显、治疗前TRAb水平高的GD患者有着较高的复发率，而停药时甲状腺肿大程度越高、有相关眼征的患者停药后复发率越高[8]。复发性GD是由多因素导致的，临床治疗有难点，中医药治疗具有多途径、多靶点的特征。复发性GD的发病、临床特征和中医伏邪密切相关，由此论治能为临床治疗复发性GD提供更多选择，以提高患者的长期生活质量。

1 伏邪理论

“伏”，隐藏之意。“伏邪”二字，始自晋代王叔和《伤寒例》。伏邪致病广泛，《羊毛瘟疫新论》曰：“夫天地之气，万物之源也，伏邪之气，疾病之源也。”《景岳全书》中云伏邪：“然必以积劳积损及忧思不遂者，乃有此病”，后世认为广义伏邪包含七情内伤、郁气、水饮、痰浊、瘀血等伏而不发的致病邪气[9-10]。

伏邪致病具有隐匿性、进行性、反复发作和迁延不愈的特点。运用中医伏邪理论防治疾病主要集中在病因复杂、发病机制纷杂、早期诊断困难、缺乏特效药物、预后欠佳的诸多疑难杂症，多以正虚邪伏为主要病机，痰瘀胶结为关键病机[11]。正虚则使外邪有入侵、伏邪有潜伏的机会，邪伏难祛使疾病复发、迁延不愈;而邪气伏聚又可导致正气渐弱，因实至虚，促使疾病进展，治疗中当重视治未病，扶正兼祛邪并重。

2 复发性GD中伏邪的隐匿

“正气存内，邪不可干。”伏邪常遁藏于正气亏虚之处或正虚之人[12]。GD可归属于中医学“瘿病”“瘿气”等范畴，其所表现的虚证多见于疾病后期，属纯虚者较为少见，或由禀赋不足，或由实邪内伏病久则见虚实夹杂。GD常见于素体气阴两虚之人，而本病早期以火热之邪亢盛为主，病久尚易耗伤气阴，GD中后期遂以气阴两虚为主。气虚无力推动，则津血运行缓慢，血虚不荣，血脉行而不畅，易致痰凝瘀血凝滞;若素体阴虚则阴虚生内热，煎熬阴液，致痰浊形成，遇情志不畅，则痰气交阻致病;或先天禀赋不足，天癸未渐充盛，精血暗耗，脏腑失养，若遇情志不遂，气机不畅，津血运行失常，则生痰生瘀，互结成瘿[13]。正气亏虚给伏邪生成、藏匿创造了条件，且不足以鼓动伏邪外祛，使病情缠绵难愈，反复发作。

痰饮、瘀血均是人体气血津液运化失常所变生的病理产物，也可停积致病。《济生方》言：“夫瘿瘤者，……大抵人之气血，循环一身，常欲无滞留之患，调摄失宜，气凝血滞，为瘿为瘤。”痰、瘀乃同源而生，最易胶结，二者均属阴邪，易袭阴位，起病隐秘，不易被察觉，当正气亏虚时，易陷里内伏;痰瘀性黏滞，加之在GD患者体中伏藏日久，遂成痼疾，难以速除，使疾病复发[14]。《济生方》云：“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾”，中医认为GD发病与情志不畅密切相关，七情内伤，然疾病未卒发，日久可影响脏腑气机，尚可构成伏邪，隐藏在体内，内伏日久与痰瘀夹杂，给GD复发留下隐患。复发性GD责之于瘀血、痰饮等内生之邪夹杂兼有正气亏虚，过时而发，使疾病反复发作、迁延不愈。

3 伏邪与复发性GD临床特征的关系

3.1 伏邪与TRAb TRAb能通过与甲状腺滤泡上的促甲状腺激素受体结合和相互作用，刺激甲状腺增生以及活化其功能即导致甲状腺激素产生和分泌失控，导致GD发生[15-16]。发病初及ATD治疗结束时TRAb水平是GD复发的有效预测指标，诊断或停止治疗时TRAb水平越高提示GD复发的可能性越高[17-18]。TRAb作为GD的特异性自身抗体从中医角度来看也可归属于“伏邪”，具有藏匿于内的特点，不会瞬时发病，早期无症状，却伏于体内主导了GD的复发。

3.2 伏邪与甲状腺肿 当甲状腺肿大程度越高時，GD患者病情越难控制，而患者在初发时及停用ATD药物后若有明显的甲状腺肿大则GD复发可能性也极大[19]。朱丹溪云：“痰夹瘀血，遂成巢囊。”GD病患者甲状腺肿大主要责之于情志不畅，肝失调达，气滞则津液不运，凝结成痰，痰气交阻，壅滞颈前乃成;或痰气蕴结日久，气滞血行不畅，痰瘀互结，壅滞颈前。GD早期以肝火亢盛症为主，火可炼液成痰;肝火灼经脉，使脉道干涸，血行不畅，凝滞成瘀血，痰瘀互结滞于颈前发病。然气滞、痰凝、血瘀非一日猝成，乃日久生成，瘀伏体内，过时而发，内生诸邪夹杂而致甲状腺肿大，为GD复发留下隐患。

3.3 伏邪与突眼 与GD相关的Graves眼病（Graves orbitopathy，GO）是最常见的眼眶疾病之一，GD发病时合并GO与疾病高复发风险有关[17]。重度GO患者GD的病程显着长于轻度患者，对活动性GO进行相关治疗尚可减少ATD停药后的复发[20-21]。GO以眼外肌增厚，眶后结缔组织和脂肪体积增大为特征，是导致成人眼球突出最主要的原因之一[20]。本病中医属“目珠突出”，乃痰瘀伏内所致。多起于情志不畅，肝络郁滞，肝开窍于目，气郁日久化火炼液生痰，若痰湿不去，伏内日久则成浊脂;气滞影响血液运行，气血瘀阻，眼络瘀滞，导致眼眶组织增生和眼肌的纤维化，痰瘀内伏眼络，日久推挤眼球突出，使眼球运动障碍，眶内肿胀，为GO的主要表现[22]。

3.4 伏邪与胫前黏液性水肿 胫前黏液水肿（Pretibial Myxedema，PTM）是GD的甲状腺外表现，约5%的患者会出现[23]。表现为非凹陷性鳞屑样增厚及硬化，通常始于胫骨前区隆起，皮损为肉色或黄褐色，并有明显的毛囊硬结[23-24]。由长期情志不畅，肝失疏泄，肝郁化火，灼津成痰，随气降于胫前导致;肝郁则气血运行不畅，痰凝血瘀内伏随肝脉循行下传至胫前，日久出现下肢肿胀不适，皮肤硬结等。而PTM可以是无症状的，而仅在胫骨前区有细微变化，即使皮肤出现明显变化，患者仍可能无症状，符合伏邪潜藏，起病隐匿的特点[23]。

3.5 伏邪与其他 伏邪致病有“向虚而伏”的特点，人体正气的盛衰可影响伏邪的发病[25]。研究发现CD40基因5UTRC（-1）T位点的C等位基因、CTLA-4基因外显子1第17密码子49位点A/G的多态性参与了GD停药后的复发[26-27]。此为先天伏邪即禀赋于父母，为先天遗传。遗传或免疫缺陷为伏邪的生成和GD反复发作提供了基础，可归为“正气不足”、“禀赋不足”相关。年龄亦可用来评估GD复发风险，发病年龄越小，停用ATD后复发率越高[2]。其内因责之于小儿禀赋不足、正气亏虚。正气亏虚是伏邪能够潜伏及致病的重要条件，而伏邪氤氲，亦可耗伤正气，无力祛邪，从而使GD反复发作。

综上所述，伏邪与复发性GD具有相关性，即特征性抗体TRAb藏匿于内，过时发病;伏邪痰瘀日久循经则见突眼、甲状腺肿、胫前黏液性水肿等;年龄及基因为先天伏邪即责之于禀赋不足、正气亏虚等，从中医伏邪论治复发性GD具有合理性。

4 辨证治疗

4.1 固复正气，以助邪去 GD停药后属于瘥后阶段，机体内邪气伏留，正气待复，容易出现病情反复。既成伏邪，而正气足，疾病可能未发，若他邪或他因引动，则病发。当使用补法以扶正，尤当辨清缓急轻重与兼夹病邪的情况，通过扶助正气，正盛才有力祛邪，正盛才能防遗邪内隐，然大多不宜纯补，治虚当与理邪并重。GD后期常属本虚标实之证，以气郁、痰凝、血瘀滞结为标，以气阴亏虚为本，当养阴制阳，维持阴阳平衡。

治疗以滋养阴血、益气扶正为主，常以二至丸合生脉饮加减或补中益气汤加减，使正气实而邪易祛，辨证配伍疏肝解郁、理气化痰、活血化瘀等之品。可用黄芪、鬼箭羽、白芍、穿山龙等加减化裁而成的芪箭消瘿方益气扶正兼以化痰活血。研究发现补益药黄芪能有效调节GD的免疫功能，改善GD患者的多汗和心慌等症状，而联合黄芪类制剂较单用ATD能更好地降低GD患者血清TRAb水平[28-29]。益气养阴方能有效治疗GD，对甲状腺细胞生长有抑制作用，还对其相关并发症有较好的治疗作用[30-31]。在GD维持期服用小剂量由黄芪、生地、玄参、白芍、钩藤、夏枯草、生牡蠣等组成的复方甲亢片，以益气养阴为治疗基本法则，对降低患者复发率及复发程度有一定疗效[32]。

4.2 化痰祛瘀，除邪务尽 《外科正宗》言：“人生瘿瘤之证……乃五脏瘀血，浊气、痰滞而成。”痰瘀互结非一日促成，贯穿于GD病程及其复发中。痰瘀凝滞难去，阻滞气血，易变生痼邪，使疾病难以痊愈，而痰瘀内伏日久或邪祛未尽尚会给GD留下复发的隐患。当在辨证治疗基础上加强化痰祛瘀之力，使伏邪得去，然辨证时要区别化痰与祛瘀的主次及治疗时的主从或是二者同用。痰化则气机畅达，利于活血;瘀去则脉道通畅，助痰去。同时应注意不可用药过多，中病即止，防止耗伤正气。

痰瘀互结易成窠囊，如莲子嵌于蓬中，不刈其根，难以消散，GD复发不乏顽痰凝瘀作祟，当用蜈蚣、僵蚕、土鳖虫、蜣螂虫等虫类药物，取搜刮剔络力强之意[33]。《本草问答》言：“动物之功利尤甚于植物，以其动物之本性能行，而又具有攻性。”对于顽瘀，风药尚可活血搜络，虫类药中全蝎、蜈蚣、地龙、乌梢蛇均属风药，可直接入血分，其具有辛香走窜之性又可疏血通络，使气畅血行，散瘀除滞。然虫类药多辛温，宜配伍滋阴养血药如白芍、生地等;破血攻积之品多为咸寒之品，宜配伍辛温养血药如桂枝、当归等。

5 小结

GD患者应考虑长期低剂量ATD治疗，尤其是在停止ATD治疗后的一到两年应定期复查[34]。由于正气亏虚、伏邪渐积导致，病势缠绵，ATD治疗无法一蹴而就，联用中医药疗法能够减少复发。GD的复发临床以其抗体TRAb难降，甲状腺肿、突眼、胫前黏液性水肿难消等特征为治疗难点，从中医经典“伏邪”理论认识复发性GD与伏邪的相关性，基于此相关性探索中医药治疗复发性GD的机理及方法。复发性GD的核心病机是正气亏虚、痰瘀内伏，正气不足可变生伏邪，而伏邪尚可耗伤正气，治以固复正气以助邪去、化痰祛瘀以散伏邪为主，联合长期低剂量ATD治疗、甲状腺局部治疗等，治得法、根除尽，才能减少复发。GD的复发会引起患者频繁的就诊和血液检查，增加经济和心理负担，影响患者的生活质量，探索和完善中医理论方法在复发性GD中的应用，对临床多途径治疗本病及提高患者生活质量、树立治疗信心具有积极意义。

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（收稿日期：2021-04-15）