朱慧 付雷 张炜焱 王彬 陈曦 陆宇

药物是治疗结核病的主要手段。近年来，抗结核新药的研发取得了一定的成果，二芳基喹啉类化合物贝达喹啉(bedaquiline，Bdq)和硝基咪唑类化合物德拉马尼(delamanid，Dlm)是近50年来抗结核新药研发成果的代表，被多个国家批准用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)[1-3]。药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamics，PK/PD)研究在这些新药的研发和应用过程中不可或缺，在优化药物治疗、预防结核分枝杆菌耐药性的产生等诸多方面均有重要作用[4]。感染动物PK/PD的实验可用于研究抗菌药物的不同给药方案进入感染动物体内的PK特点、抑菌或杀菌效果(包括细菌菌落计数降低或动物存活率/死亡率)及治疗时间的长短，据此获得动物PK/PD指数及靶值，与临床研究结果有较好的一致性，可用于临床疗效的预测。

本研究选择近年来有代表性的5种抗结核药物，对其PK/PD进行了初步研究。按照WHO对MDR-TB推荐治疗药物的分类，Bdq、氯法齐明(clofazimine，Cfz)和Dlm分属于A、B、C类药物[5]。硝基咪唑类化合物普托马尼(pretomanid，PA-824)于2019年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准与Bdq和利奈唑胺联合使用治疗广泛耐药结核病(XDR-TB)，以及对其他疗法不耐受或无响应的MDR-TB。苯并噻嗪酮类化合物PBTZ-169尚处于临床试验阶段[6-7]。本研究对感染了结核分枝杆菌的BALB/c小鼠给予不同剂量的上述5种抗结核药物，观察它们在小鼠体内不同时间的治疗效果，同时测定血浆药物浓度、含药培养板上生长菌株的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)，分析不同给药剂量下血浆药物浓度与治疗效果，Cmax/MIC与耐药的关系，为临床抗结核药物的使用提供更多的理论依据。……