王晶 王姣 吴波 何智余 姚亚丽 杨波

730000 兰州大学第一医院老年病一科(王晶、杨波)，心脏中心(何智余、姚亚丽)；730000 兰州大学第一临床医学院(王姣、吴波)

心力衰竭(简称“心衰”)是各种心血管事件的最终结果和各种心脏异常的累积效应，最终导致心脏泵功能下降[1]。其中，射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)的潜在机制尚不完全明确[2-3]。目前认为HFpEF是由于左心室舒张期的主动舒张能力受损和心肌顺应性降低，即僵硬度增加(心肌细胞肥大伴间质纤维化)，导致左心室在舒张期充盈受损，心搏量减少，左心室舒张末期压增高而发生的心衰[3-4]。有研究显示，成年人心衰患病率为0.9%， HFpEF占50%以上[5]，但HFpEF尚未达成统一的诊断标准和治疗方案[6]。超声心动图和N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide， NT-proBNP)等是HFpEF的主要诊断指标[3]，但超声心动图易受心肌收缩能力、心室前后负荷以及二尖瓣膜反流等的影响，NT-proBNP水平易受肾功能、年龄和体重等多种因素影响。因此，寻找简单快速的心衰诊断方法成为临床待解决的问题。

呼出气体丙酮(exhaled breath acetone， EBA)浓度可能成为心衰诊断的标志物[7-9]。能量代谢障碍是心衰发生发展的重要机制，心衰时机体能量代谢改变，心肌细胞以游离脂肪酸为主要能量来源，体内酮体水平明显升高。酮体中丙酮易挥发，在呼出气中可检出，可反映心衰时机体能量代谢变化。研究表明，EBA浓度可用于心衰的诊断，并可区分急性失代偿性心衰与慢性心衰，有较高的敏感度和特异度[10]。研究表明，慢性心衰患者EBA浓度为正常人群4倍，而严重心衰患者高达10倍[11]。因此，从理论上讲，HFpEF患者循环淤血更加明显，EBA浓度更高。而至今为止，没有大样本临床研究评价EBA浓度对HFpEF的诊断价值。因此本研究测定HFpEF患者EBA浓度，以明确EBA对HFpEF的诊断价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象

前瞻性纳入2015年12月至2019年12月就诊于兰州大学第一医院心内科的HFpEF患者164例作为心衰组，同时选取52例健康体检者作为对照组。所有受试者签署知情同意书。心衰组纳入标准为符合2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南中HFpEF的诊断标准[6]：(1)有典型的心衰症状和(或)体征；(2)左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥50%，且左心室不大；(3)NT-proBNP测定值呈轻到中度升高，或至少在“灰区值”之间；(4)心脏结构及功能受损的客观依据(至少一项)：相关结构性心脏病(左心房扩大或左心室肥厚、舒张功能不全)；(5)超声心动图检查无瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚型心肌病、限制性(浸润性)心肌病等。排除标准：糖尿病、孕妇、慢性肾功能不全、慢性肝功能不全、长期服用激素患者等。本研究通过兰州大学第一医院伦理委员会审批同意。

1.2 方法

收集基本信息包括性别、年龄、收缩压、舒张压、心率、体质指数(body mass index，BMI)、NYHA心功能分级、既往史(高血压、心肌病、冠心病、心房颤动、吸烟史)及用药情况等。入院当天检测NT-proBNP。采用GE Vivid7型彩色多普勒超声心动仪测量其左室舒张末期容积、左室短轴缩短率、左室射血分数、左房容积指数、左室质量指数、E/e’值及e’平均值。

1.3 呼出气体的收集及EBA浓度的测定

要求所有受试者空腹8 h以上，收集其次日清晨的呼出气体，使用Tedlar气袋(美国MemberSpace公司)采集。采集前用氮气清洗气袋3次。请受试者先深呼吸，后最大限度将气体呼出至1 L Tedlar气袋中。收集完毕后，密封保存，2 h内将其送至兰州大学化学与工程学院，采用气相色谱仪(美国Varian公司，型号：450-GC)进行测定。通过配置标准液、标准曲线的绘制，测定EBA浓度，每一袋测定3次，取其平均值。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组的一般资料比较

与对照组相比，心衰组年龄、收缩压、舒张压高于对照组，且高血压病史、心肌病史、冠心病史、心房颤动病史、吸烟史居多，差异有统计学意义(均为P<0.05)，见表1。

表1 两组患者的基线资料比较

2.2 心衰组与对照组的EBA浓度和心功能参数比较

心衰组EBA浓度[(0.156±0.285)mg/L]高于对照组[(0.025±0.023)mg/L]，差异有统计学差异(P<0.05)。心衰组NT-proBNP水平高于对照组(P<0.05)，左室舒张末期容积、左心房容积指数、左心室质量指数、E/e’大于对照组(均为P<0.05)，左室射血分数、e’平均值小于对照组(均为P<0.05)，但两组的左室短轴缩短率无明显差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组的呼出气体丙酮浓度和心功能参数比较

2.3 不同NYHA分级与EBA浓度的相关性

随着心功能NYHA分级的增加，EBA浓度增加(P<0.05)。Newman-Keuls检验示三者之间差异有统计学意义(均为P<0.05)。采用Spearman相关性分析示，EBA浓度与NT-proBNP、NYHA心功能分级、左心房容积指数、左心室质量指数、E/e’均呈正相关，相关系数分别为 0.256、0.248、0.244、0.316、0.266(均为P<0.05)，与左室射血分数、左室短轴缩短率、e’平均值呈负相关，相关系数分别为-0.273、-0.460、-0.365(均为P<0.05)，与左室舒张末期容积无明显相关(均为P>0.05)。

2.4 EBA浓度、NT-proBNP及两者联合对HFpEF的诊断价值

用ROC曲线评价EBA浓度、NT-proBNP及两者联合对HFpEF的诊断价值，见图1。EBA浓度、NT-proBNP的AUC分别为0.756和0.911，EBA浓度诊断的界点值为0.031 mg/L，敏感度为72.6%，特异度为84.6%。两者联合诊断的诊断价值更高，AUC为0.932，界点值为0.664 mg/L，敏感度为90.9%，特异度为96.2%。

图1 EBA浓度、NT-proBNP及两者联合对HFpEF诊断价值的ROC曲线

3 讨论

心衰是由任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。近年来，慢性心衰的住院率和死亡率居高不下，其中HFpEF引起了很多学者的关注。本研究结果表明，心衰组EBA浓度高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，且随着NYHA分级的进展EBA浓度增高，呈正相关性(P<0.05)。EBA浓度联合NT-proBNP有更高的诊断效率。

研究表明，慢性心衰患者EBA浓度较健康人增加，具有诊断心衰意义。研究发现EBA浓度有助于对充血性心衰的诊断，与血液循环中应激激素和肿瘤坏死因子浓度升高，脂肪分解增加，酮体增多有关。其研究按有无确诊心衰及健康对照分为三组，对比各组EBA浓度，结果显示心衰组明显高于健康组，确诊充血性心衰组EBA浓度最高，证实EBA 浓度可有助于HF诊断。但其结论因研究对象较少，故尚未明确证实。Yokokawa等[12]的研究显示非缺血性心衰组EBA浓度较对照组升高，发现EBA增高与心衰症状严重程度和容量超负荷有关，而不是心脏收缩功能障碍本身有关。EBA浓度可能同样可用于HFpEF的诊断。本研究显示HFpEF组的EBA浓度高于对照组，验证了上述可能性，表明EBA浓度在诊断HFpEF有其价值。

慢性心衰的EBA浓度高于健康对照组，且随NYHA分级的进展而呈现增高趋势，可作为预测心衰严重程度的生物学标志物[13]。Yokokawa等[14]认为酮体升高可能是心衰患者胰岛素抵抗增加的代偿反应，显示在急性失代偿性心衰组治疗后，随NYHA分级下降，EBA浓度也有所降低，证实其可作为诊断急、慢性心衰和反映慢性心衰严重程度的有效指标。也发现EBA浓度减低可能意味着心衰严重程度的改善，连续监测EBA浓度可以评估心衰的治疗效果。本研究亦显示，随着HFpEF组NYHA分级进展，其EBA浓度增加，可作为HFpEF严重程度的预测指标。

目前，许多研究认为超声心动图和NT-proBNP是HFpEF的有效诊断方法。研究EBA浓度与NT-proBNP、超声心动图参数的相关关系，显示EBA浓度与NT-proBNP、NYHA分级、LVEDV、左房容积指数、左室质量指数、E/e’呈正相关，与LVEF、左室短轴缩短率、e’平均值呈负相关。NT-proBNP是预测慢性心衰预后的具代表性的标志[14-15]，NYHA分级也是常用的指标，而EBA浓度随上述指标而变化，证实了EBA浓度可预测HFpEF严重程度。EBA浓度变化与 HFpEF舒张功能不全的改变趋势相一致。EBA有助于区分急性和慢性心衰。Yokokawa等[12]研究显示首次测定的EBA浓度与血液中丙酮浓度、NYHA分级和NT-proBNP水平正相关；与体重、LVEF、肌酐、糖化血红蛋白无相关，证实EBA与心衰严重程度有关。Yokokawa等[16]纳入急性失代偿期心衰患者病例的研究显示，随心衰改善而EBA浓度下降，且其早于B型利钠肽的下降时间。高EBA水平可能与心衰患者预后不良有关，显示EBA浓度超过3.7 μg/L的心衰患者12个月内死亡或心脏移植的风险增加了3.3倍。

EBA与B型利钠肽有相似准确性，EBA浓度ROC曲线下面积为0.94，其预测射血分数降低心衰的准确性为86.2%，B型利钠肽为93.6%，两者联合为95.4%。EBA的心衰检出率为86.2%，B型利钠肽为93.6%，两者联合时为95.4%。EBA浓度证实对心衰患者有良好诊断价值，有与B型利钠肽相似价值，两者联合使用提高诊断率[17]。国内学者在HFpEF组研究中发现，EBA浓度的AUC为0.834，EBA对HFpEF有良好诊断价值。与既往研究相符合，其发现EBA浓度与心肌收缩能力无关，EBA浓度对于HFpEF中也有相似的诊断及评估严重程度的价值。本研究发现，在HFpEF中EBA浓度的AUC为0.756，灵敏度为72.6%，特异度为84.6%；与NT-proBNP联合后提高了诊断价值。EBA浓度对HFpEF有中等程度的诊断价值，可作为快速、有效的诊断指标，用于心衰患者的危险分层和预后评估，与NT-proBNP等生物学标志物联合使用可能是将来发展趋势。

本研究还存在部分不足：(1)EBA作为新型的生物标志物，存在诸多的不完善，如缺乏标准化的气体收集方法，缺乏标准化检测结果的评价方法，易受除丙酮之外其他挥发性气体的影响及血容量等因素影响[18]；(2)本研究尚未分析EBA与糖尿病心衰患者相关关系，有待深入研究；(3)入选患者导致心衰的病因多样，这些病因可能影响其结果，有待探索不同心衰病因患者中的价值[19]；(4)本研究为小样本、单中心分析，存在偏倚，需大规模、多中心的研究来证实。

综上所述，EBA浓度对HFpEF患者有诊断意义，且可预测心衰严重程度，与NT-proBNP联合检测提高其诊断率。但国内外EBA浓度与HFpEF的研究较少，需深入研究证实。

利益冲突：无