李巧 王凡 杨宁 陈基黎 刘媛媛 李明新 郭建新

(徐州医科大学附属医院眼科 徐州 221000)

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是常见的原发性视网膜血管疾患，分为视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(branch central retinal vein occlusion，BRVO)，是仅次于糖尿病性视网膜病变的第2位视网膜血管性疾病[1]，常导致视网膜局部无灌注，继发黄斑水肿(macular edema，ME)[2-3]、视网膜新生血管形成、新生血管性青光眼等并发症，其中ME是造成视力损害的最主要原因[4]，CRVO继发ME所致视力损伤更重。近年来，有研究[5]表明血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在RVO继发ME的发展中起关键调控作用。玻璃体腔内注射抗VEGF药物，已成为目前治疗RVO继发ME的一个重要手段。抗VEGF药物能够降低病变血管的通透性，使血-视网膜屏障得到一定程度的修复，改善缺血情况并防止新生血管的形成，从而达到促进视网膜内渗液吸收和减轻ME的目的[6]，其效果优于单纯黄斑格栅光凝[7]。康柏西普(concercept)是我国自主研发的新型抗VEGF融合蛋白，可与VEGF进行有效结合并减轻ME。黄斑格栅样光凝通过破坏部分高耗氧的光感受器，增加内层视网膜氧供，改善视网膜缺氧状态，促使水肿消退，可减少持续性ME的发生，对维持视力稳定有重要作用，但对于提高患者视力效果欠佳[8]。本文通过观察连续玻璃体腔注射康柏西普联合黄斑格栅光凝对CRVO合并ME患者的治疗效果进行了探讨，可供临床参考。

1 资料与方法

1.1 资料 收集2018年6月~2019年6月就诊于我院的43例RVO合并ME患者，其中男性23例(23眼)、女性20例(20眼)，平均年龄(57.4±10.1)岁，病程为2周~2个月，均为单眼发病，经荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)、光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)检查后明确诊断。按治疗方式的不同分为联合治疗组(22例22眼)和单纯注射组(21例21眼)。联合治疗组中，男性13例、女性9例；年龄35~72岁，平均(58.5±9.7)岁；其中缺血型12眼、非缺血型10眼。单纯注射组中，男性12例、女性9例；年龄30~75岁，平均(56.3±10.7)岁；其中缺血型10眼、非缺血型11眼。2组患者性别、年龄、BCVA、CMT、眼压等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①FFA检查确诊为CRVO；FFA像中无灌注区大小≥10个视盘直径(DD)诊断为缺血型CRVO。②OCT检查示黄斑水肿，视网膜呈弥漫性增厚，CMT>250 µm。③治疗前未接受玻璃体腔注药和视网膜激光光凝治疗。④单眼发病。⑤自愿参与并签署知情同意书。排除标准：①有白内障或其他屈光介质明显混浊影响观察眼底，无法完成激光治疗者。②有青光眼病史或高眼压患者(眼压>21 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；存在其他玻璃体疾患或视网膜疾患者。③有严重全身疾病的患者。④无法完成随访且不能遵医嘱进行治疗者。本研究已经获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患者均给予患眼玻璃体腔康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司；10 mg/mL)0.05 mL注射，每月1次，连续3个月。联合治疗组在第3次注射后1周，予患眼黄斑格栅光凝治疗，单纯注射组不处理。

玻璃体腔注药注意事项：术前冲洗泪道，排除泪囊炎，抗生素滴眼液清洁患眼3 d。注射均在无菌层流手术室按内眼手术操作进行，取0.5 mg/0.05 mL康柏西普，于患眼角膜缘后3.5~4 mm睫状体平坦部穿刺注射。操作完毕后，使用棉签进行按压。术后抗生素滴眼液滴眼3~5 d。每次注射尽量避免在同一位置。

采用眼科多波长激光治疗系统(VISULAS Trion激光机，Zeiss公司，德国)对患者进行激光光凝治疗，联合治疗组中缺血型CRVO患者给予全视网膜激光光凝联合黄斑格栅光凝，非缺血型CRVO予黄斑格栅光凝。单纯注射组中缺血型CRVO患者给予全视网膜激光光凝治疗，不进行黄斑格栅光凝。视网膜激光光凝分3次进行，每周1次。激光参数：光斑直径200~400 μm，曝光时间0.2 s，Ⅱ~Ⅲ级光斑，光斑间距约1个光斑直径。黄斑格栅光凝激光参数：光斑直径100 µm，曝光时间0.1 s，I级光斑，光斑间隔约1个光斑直径。激光由同一位经验丰富的医师完成。

每月复查，当患者BCVA下降2行及以上或OCT检查CMT增加≥100 µm，认为ME复发，联合治疗组予以康柏西普注射+黄斑格栅光凝，单纯注射组予以康柏西普注射。

1.3 观察指标 ①观察所有患眼注射前及注射后1个月、2个月、第3次注射后1周时BCVA及CMT的变化。BCVA检查采用国际标准视力表进行，进行统计分析时换算为logMAR视力计算。CMT由同一位医师测量，测量3次，取3次平均值作为测量的CMT。②观察联合治疗组和单纯注射组2组患者在治疗后1、3、6个月BCVA及CMT变化情况。③观察2组患者注药次数、相关并发症发生情况。

1.4 统计学处理 本研究数据通过SPSS20.0软件处理。计量资料采取均数±标准差()表示，治疗前后的数据采用独立样本t检验，不同时间点的比较采用重复测量数据的方差分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

经过初始连续3针康柏西普治疗后，2组患者ME均消退较好。联合治疗组：第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，CMT均低于注射前，差异均有统计学意义(P<0.05)；第2次注射后1个月，CMT低于第1次注射后1个月，差异有统计学意义(P<0.05)；第3次注射后1周，CMT低于第2次注射后1个月，差异无统计学意义(P>0.05)。第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，平均logMAR BCVA均高于注射前，差异均有统计学意义(P<0.05)；而治疗后3个时间点平均logMAR BCVA差异无统计学意义(P>0.05)。单纯注射组注射前、第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，CMT、logMAR BCVA结果同联合治疗组。联合治疗组和单纯注射组注射前、第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，2组比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 初始连续3针康柏西普玻璃体腔注射后logMAR BCVA、CMT变化

单纯注射组患者在治疗后1个月、3个月、6个月的logMAR BCVA指标均高于联合治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)；单纯注射组治疗后1个月CMT稍低于联合治疗组，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后3个月、6个月CMT低于联合治疗组，差异有统计学意义(P<0.05，表2、3)。

表2 2组患者治疗前后logMAR BCVA变化

联合治疗组中有7例ME复发，FFA检查后，予玻璃体腔康柏西普注射联合黄斑格栅光凝治疗，病情稳定，共注射7针。单纯注射组中5例注射3次，8例注射2次，6例注射1次，2例未复发未注射，共注射37针。联合治疗组中有1例黄斑格栅光凝后，感觉眼前固定暗点，未做处理，2周后好转。单纯注射组中，有2例出现CMT明显变薄，只有70 µm左右，视力预后差。治疗过程中未发生全身不良反应。

3 讨论

RVO是眼科较为常见的视网膜血管类疾病，是导致患者视力突发性下降的重要因素，随着病情的不断进展，患者视网膜血管内皮细胞的连接遭到不同程度的破坏，血-视网膜屏障受损，从而使视网膜内积液形成，导致ME发生，进而引起患者中心视力的进一步下降[9]。ME吸收的快慢、持续时间的长短对视力预后有重要意义，尤其是中心凹附近的长期水肿对视力的影响最大。长期的ME还会导致光感受器不可逆的损伤，导致视力严重下降，且不可逆，还会引起黄斑裂孔或黄斑前膜等并发症[10]，因此，早期控制ME，对提高视力有重要意义。

针对RVO继发的ME，有多种治疗手段，如玻璃体腔注射抗VEGF药物、玻璃体腔注射糖皮质激素、黄斑格栅样光凝等。抗VEGF药物能够降低病变血管的通透性，使血-视网膜屏障得到一定程度的修复，改善视网膜缺血情况，促进视网膜内渗液吸收，减轻黄斑水肿。但存在用药频次多、治疗费用高等问题。应用糖皮质激素治疗，存在并发激素性白内障、激素性青光眼等问题，临床上一般不作为首选治疗。黄斑格栅样光凝通过破坏部分高耗氧的光感受器，增加内层视网膜氧供应，改善视网膜缺氧状态，促使水肿消退，可减少持续性ME的发生，对维持视力稳定有重要作用。但有研究[11]发现黄斑格栅光凝对于提高患者视力效果欠佳。

本研究中所有患者接受玻璃体腔康柏西普连续3针注射，结果发现第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，CMT均低于注射前，差异均有统计学意义(P<0.05)；第2次注射后1个月，CMT低于第1次注射后1个月，差异有统计学意义(P<0.05)；第3次注射后1周，CMT低于第2次注射后1个月，差异无统计学意义(P>0.05)。第1次注射后1个月、第2次注射后1个月、第3次注射后1周，平均logMAR BCVA均高于注射前，差异均有统计学意义(P<0.05)；而治疗后3个时间点平均logMAR BCVA差异无统计学意义(P>0.05)。经过连续抗VEGF治疗后，患者CMT持续减退，BCVA逐渐提高。

本研究中发现单纯注射组患者在治疗后1个月、3个月、6个月的logMAR BCVA指标均高于联合治疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)。单纯注射组治疗后1个月CMT稍低于联合治疗组，差异无统计学意义(P>0.05)，单纯注射组治疗后3个月、6个月CMT低于联合治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。在观察过程中，联合治疗组ME复发7例，经再次治疗后好转，玻璃体腔注药7次，而单纯注射组因ME复发行玻璃体腔注药37次，可以说明联合黄斑格栅光凝后可以较好稳定患者的BCVA，减少ME复发率，大大减少了玻璃体腔注药的次数。

联合治疗优势在于，经过康柏西普初始3针治疗后，视网膜水肿、出血、渗出逐渐好转，ME显著减轻，这时再进行激光治疗，激光光凝反应更好，所用激光能量减少，大大降低了激光对黄斑区组织的损伤，减少了光凝引起的视力损伤。

综上所述，玻璃体腔注射康柏西普可以快速提高CRVO合并ME患者的视力，减轻ME。起始连续3针抗VEGF治疗使患者的视力持续提升，ME消退更理想，也增加视网膜激光光凝的有效性。对于经济困难，不能完成多次注射，可联合黄斑区格栅样光凝治疗，来降低黄斑水肿的复发率，减少玻璃体腔注药的次数，减轻患者及其家庭的经济负担。但本研究样本数量较少，观察时间短，因此还需要更大样本量以及更长时间来进一步观察研究。