魏 霞, 文小清, 母慧聪, 黄晴菲, 张 燕*, 王启卫1,*

(1.中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041；2.中国科学院大学，北京 100049；3.西华大学 理学院，四川 成都 610039)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liverdisease，NAFLD)已成为全球第一大慢性肝脏疾病[1-6]。奥贝胆酸(商标为Ocaliva)是一流的法尼类X受体(FXR)激动剂，用于治疗原发性胆汁肝硬化非酒精性脂肪性肝病的有效药物，其市场价值巨大[7-9]。

化学药物的杂质是指存在于原料药中，但化学结构与原料药不同的任何一种成分。药品质量的高低与人们的生命健康安全有着密切的关系。因此杂质合成研究在药物质量研究控制中占有重要地位，需对原料药进行全面的杂质谱研究和控制[10-15]。

本文以易得的3-α-乙酰基-6-β-乙烯基-7-酮石胆酸甲酯为原料，先氢化制得中间体3-α-乙酰基-6-β-乙基-7-酮石胆酸甲酯(6)[16]；在碱性条件下脱保护，同时6位乙基发生构型翻转得到中间体6-α-乙基-7-酮石胆酸(7)；如6-位不发生翻转，产生中间体7的非对映异构体杂质6-β-乙基-7-酮石胆酸(A)；水解脱除保护基时，通过控制碱的浓度就可获得具有不同构型的6-位取代的化合物A和化合物7；再由化合物A和化合物7，经酯化或者乙酰化，就可得到杂质B、杂质C、杂质D或杂质E(Scheme 1)。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Avance-300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker LC-QTOF型高分辨质谱仪；Waters 515 型高效液相色谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)6-β-乙基-7-酮石胆酸(A)的合成

称取中间体625.00 g(0.053 mol)，溶解于290 mL混合溶液(四氢呋喃/甲醇=1/1,V/V)中，完全溶解后，加入1 M NaOH水溶液100 mL，室温下反应2.5 h(TLC检测)。反应完全后蒸干溶剂，残余物加……