郝林林, 蔡志强*, 李 帅

(1.沈阳工业大学 石油化工学院 辽宁省芳烃下游精细化工专业技术创新中心，辽宁 辽阳 111003;2.山东省药学科学院，化学药物重点实验室，山东 济南 250101)

拉罗替尼(larotrectinib)是一种新型口服小分子、高选择性、广谱的原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，用于儿童和成人患者携带神经营养性酪氨酸激酶受体(NTRK)基因融合的治疗[1]，包括先天性中胚层肾癌[2]、分泌型乳腺癌[3-4]、婴儿纤维肉瘤癌[5-7]、结肠癌等[8]。最初由Array BioPharma开发，2013年授权给Loxo Oncology公司研发[9]。拉罗替尼主要通过与细胞内TRKA、TRKB和TRKC的ATP位点竞争性结合，阻断表皮生长因子受体的下游信号通路，进而抑制癌细胞的分化、增殖和转移，从而起到治疗肿瘤的效果[10]。与传统的治疗药物相比，拉罗替尼具有安全性和耐受性较好等优势[11]，是首个全球范围内获批上市的针对NTRK基因融合晚期实体瘤的小分子药物。

目前，拉罗替尼的合成路线主要有以下3种：第一种[12]报道的合成路线中，以吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料，经取代、硝化、还原，再与(S)-3-羟基吡咯烷反应得到拉罗替尼，该路线总收率仅为18%，合成中用到了昂贵的(-)-金雀花碱、醋酸钯等试剂，合成成本较高，且工艺需要低温，对设备要求高、能耗大，不适合工业生产。第二种[13]以2,5-二氟苯甲醛和(R)-叔丁基亚磺酰胺为原料，经过9步反应得拉罗替尼。收率为46%，该路线合成步骤较长，副产物多，操作繁琐且原料较难获得，工业化成本高。第三种[14]以5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶为原料，经还原、酰化、亲核取代反应得到拉罗替尼。……