贾哲 尹玲 鲁素彩

【关键词】Nancy指数;组织学;溃疡性结肠炎;黏膜愈合;应用价值

溃疡性结肠炎（UC）是慢性非特异性炎症性疾病，病因尚不明确，病变多位于乙状结肠和直肠，症状反复发作，不断进展，且有终生难愈的特点[1]。起初，UC的治疗目标为“临床症状缓解”，直至2015年，STRIDE国际共识建议将临床和内镜缓解作为临床实践中的治疗目标。临床缓解定义为直肠出血的缓解和肠道习惯的正常化，并建议Mayo内镜评分（MES）≤1分为内镜下黏膜缓解。最近有专家提出“组织学愈合”可能会成为UC的最终治疗目标。2016年，FDA发布了UC临床试验终点指南草案，表示“仅对黏膜外观进行评估的内镜检查不会支持黏膜愈合。”如果没有有效的黏膜组织学评估，任何与内镜检查结果相关的结论都将仅限于黏膜的内镜外观，而没有深入其本质[2]。因此鼓励胃肠专科医师在临床实践中积极评估UC患者的组织学炎症。

Nancy指数（NI）是最新提出的组织学评分，在UC疾病活动性的组织学评估缺乏金标准参考点的情况下，使用了全局视觉评估的方法（GVE）[3]。NI在评价UC黏膜愈合的价值及其应用国内未见相关报道，本文综述如下。

一、UC组织学表现

UC的组织学改变表现出急性活动和慢性化的特征，急性活动期主要表现为隐窝上皮和隐窝腔内的中性粒细胞浸润，以及形成隐窝脓肿、糜烂和溃疡，还包括固有层内或隐窝上皮内的大量嗜酸性粒细胞浸润。慢性病变包括隐窝破坏、隐窝结构扭曲、黏膜萎缩、帕内特细胞化生，以及典型的慢性炎性浸润。固有层的严重慢性炎症包括基底浆细胞增多、基底淋巴聚集和纤维化等[4]。炎症变化具有持续性的特点，以远端最重，但也可能出现片状炎症，尤其是在治疗后更容易出现局限性炎症。UC的组织活动性炎症主要累及结直肠黏膜，但有时在严重病变时黏膜下层也可受累。以上组织学表现成为NI的理论依据。

二、NI的提出及验证过程

尽管国外已提出评估UC组织学活动性的30种评分系统，但只有3个组织学指标得到广泛验证：Geboes指数（GS）、NI和Robarts组织学指数（RHI）[5]。GS的部分组织学项目可能会阻碍其在临床实践中的常规使用，反应性能较差，临床实用性较低。RHI是根据RAND共识提出的，尽管RHI的反应性较好，但它需要对4个特征进行评估才能得出一个总分数，操作步骤较繁琐，临床应用受限。NI是最新提出的组织学指标，病理学家只需要评估UC患者肠道病变最严重区域的活组织检查（活检）标本，即可得出相应组织学等级。该指数临床应用简单且具有组织代表性，这是在该指数提出后国际上反响强烈的重要原因。

提出NI的两个阶段是多元线性回归和Bootstrap过程，目的是创建一个与GVE最匹配的组织学指数。第一阶段通过多变量模型分析选择了3个最能代表GVE的组织学项目：溃疡、急性炎症细胞浸润和慢性炎症细胞浸润，并根据临床相关性进行简化，每個组织学项目得到0～4分计分范围[6]。第二阶段验证NI，验证结果：①NI的观察者间可靠程度的组内相关系数（ICC）为0.88（95%CI为0.82～0.92），说明该指数具有良好的观察可信度;②NI与GS和GVE均有很好的相关性;③GS变化与NI变化具有较高的相关性（r=0.910），证明NI具有良好的反应性能。验证结论：该指数可有效地评估UC的组织学活动程度及严重程度，可用于临床实践和临床试验[6]。在4个组织学项目中，“溃疡和急性炎症细胞浸润”在观察者内和观察者间的可靠性最好。Magro等[7]发现NI在预测组织学缓解和组织学活动方面具有较高的灵敏度和特异度，而且和GS之间有很强的相关性。由于NI具有更广泛的适用性，并且与GS、RHI和粪便钙卫蛋白（FC）水平一致性较强，所以鼓励临床可系统地使用该指数来评估UC患者的组织学缓解和活动。随后Vipul等（2019年）也证明该指数具有很好的可靠性及反应性能。

NI最大的优点是它已经过充分的验证，选定的3个组织学项目是从严格的方法过程中得出的。自从该指数被提出后，就被多次用于UC相关研究，尽管通常与其他指数联系在一起进行研究，比如GS。

三、NI的构成及判定

2017年Mosli等发表了有关NI的构成及判定，阐述了NI在临床实践和临床试验中的具体评估方法，见图1。

NI必须评估3个组织学标准。第1个标准是评估是否存在“黏膜溃疡”（定义为结肠隐窝消失，代之以“未成熟”的肉芽组织或纤维蛋白脓性渗出物;仅有上皮剥离的存在不应被认为是溃疡）。“溃疡”对应于NI的4级，相当于严重的组织学活动性病变。第2个标准是评估“急性炎症细胞浸润”，主要根据固有层或上皮细胞的中性粒细胞浸润的程度（是否可以在显微镜高倍视野下明显看到）分为轻度和中重度，并分别对应NI2级和3级。第3个标准是评估“慢性炎症细胞浸润”，通过观察固有层中的浆细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润程度（细胞数量的增加程度）分为轻度和中重度，分别对应NI的0级和1级。通过Nancy等级可以判断UC患者的组织学是处于活动期或缓解期，Nancy0～1级为组织学缓解期，Nancy2～4级为组织学活动期[9]。

四、NI与内镜评分关系

UC患者的黏膜评估是近年热议的话题，内镜评估在UC患者检查和治疗中具有重要作用，近些年一直在规范化内镜诊疗[10]。然而有研究表明在内镜下无活动性病变的患者中仍然存在组织学活动性病变，所以了解UC患者常用的内镜评分与组织学指数之间的关系是至关重要的[11]。先前已有很多学者研究组织学指数与内镜评分的关系，Lemmens等（2013年）分析131例UC患者的MES与GS、RHI相关性时发现：MES与GI、RHI有中等相关性（r=0.482）。Stock等[12]研究发现内镜下活动性和组织学活动性评估一致性较低（κ=0.40），而内镜与组织学疾病严重程度的评估呈中等一致性（κ=0.54）。Shah等[13]在探讨MES与NI、RHI、GS的关系时，得出结果：MES与GI、NI、RHI的相关系数仅为弱至中度（r值分别为0.381、0.389、0.442）;在内镜黏膜愈合的患者中，MES与GI、RHI的一致性系数较低（κ值分别为0.253、0.336），而MES与NI的一致性系数无显著差异。然而，Irani等[14]在评估UC内镜下疾病严重指数（UCEIS评分）和RHI、NI的相关性时，发现UCEIS评分和RHI、NI之间有很强的相关性（r值分别为0.86、0.84）。UCEIS评分是近些年提出的内镜下评分，已经过验证，它是一个更广泛和有效的评分，这可能是该评分与RHI相关性比MES强的原因。以上表明，组织学和内镜活动度的相关性及一致性较低，内镜下缓解并不能代表组织学缓解，显然不能贸然将内镜下黏膜愈合作为UC的治疗终点，UC的治疗终点将会被不断向前推进。

五、NI与非侵入性标志物

组织学评估需要侵入性内镜检查和病理组织活检，患病期间可能需要多次黏膜组织学评估，重症或老年UC患者可能无法及时行内镜及病理活检，甚至很多基层医院内镜体系发展不健全，不能行病理组织学检查，所以评估NI与非侵入性血清标志物的关系是很关键的。传统的生化指标如CRP、ESR早期被用来评估UC疾病的活动程度，但是两者的灵敏度和特异度比较低。FC在评估UC疾病活动度及严重程度上具有较高灵敏度和特异度[15]。在组织学成为研究热点的大前提下，探讨NI与FC的关系并找到评估组织学活动度的最佳分界值势在必行。Walsh等[16]在研究FC与NI相关性时，得出结果：FC与NI有很强的相关性（r=0.876），FC≥72μg/g提示该患者有组织活动性炎症，相当于NI大于等于2级。Andrey等（2018年）发现FC与UCEIS评分、NI均有较好的相关性（r值分别为0.70、0.83）;且发现FC<180mg/g能代表内镜和组织学均缓解。Magro等[7]发现FC水平与NI之间存在中度相关性（r=0.481），且组织学缓解患者的FC水平低于无组织学缓解的患者。但是，因FC检测价格昂贵，在临床应用仍受限，所以还需要大量的前瞻性研究探讨其他灵敏度及特异度较高的非侵入性标志物与组织学活动度的关系。

六、NI与UC结直肠癌发生

UC是难治性、易复发、有癌变倾向的炎症性肠病，研究表明UC相关结直肠癌发生率较高，临床上需要定期监测[17]。Zenlea等（2016年）发现组织学愈合会降低UC患者的再住院率、降低结直肠癌发病率和减少手术需求。有研究证明持续的组织学活动会增加UC患者异型增生的风险[18]。Kirchgesner等[19]在分析临床、内镜和组织学因素与UC患者癌症发生的关系时，发现与结直肠癌相关的因素有原发性硬化性胆管炎、年龄以及随访期间的NI等级。组织活动性炎症和结直肠癌风险之间的关系为UC患者的NI每增加1级，结直肠癌发生的风险也就会随之增加。该研究发现与内镜下疾病活动度相比，NI所评估的组织学疾病活动度可以更准确地预测随后发生结直肠癌的风险[19]。如果组织学急性炎症持续存在，那么结直肠癌症发生的风险就会大大增加，这提示医师在将来UC结直肠癌症筛查的风险分层策略中，应包括基于NI的组织学疾病活动度的评估。这会为UC患者结直肠癌的随访监测提供新的临床指导。

七、NI与UC复发

UC是慢性复发性疾病，先前的研究主要集中于内镜下黏膜愈合与复发的关系，但最近有研究报道40%以上的内镜下黏膜正常的患者存在组织学活动性病变，这提示我们内镜下活动度并不总是与组织学活动度相一致[20]。即使在内镜下黏膜正常的患者，持续的组织学活动也会导致疾病复发的风险增加[21]。Bessissow等（2012年）研究发现，如果组织学提示急性炎症浸润，则在之后随访的1年内UC的复发风险增加2～3倍，如果基底浆细胞增多，那么预示着黏膜完全愈合的UC患者已经再次复发。

NI可以确定UC患者是否具有活动期组织学特征，如果将处于组织学活动期的患者减少或停止治疗，那么临床复发的风险将会很高。Wang等（2019年）发现MES为0分和组织学缓解（Nancy0～1级）的患者无复发生存期明显延长。在多变量分析中，只有组织学活动是未来临床复发的独立危险因素（HR=4.36）。以上研究表明，组织学愈合与更好的临床预后相关，组织学愈合将是比内镜下黏膜愈合更完美的治疗目标。

八、小结与展望

UC是特发性肠病，之前UC的治疗重点是实现临床缓解，然而，无论在内镜下还是在组织学层面，潜在的组织学炎癥都可以在没有临床症状的情况下持续存在[5]。如果将组织学愈合作为临床治疗终点，那么UC患者的复发率可能是低之又低，而且随后出现结直肠癌的风险也会大大降低。笔者认为，虽然目前使用NI来指导临床治疗决策仍然受到一定限制，但是该指数对于UC患者疾病活动性的评估、治疗效果和预后方面有很大的临床价值，是一个很有前景的组织学指数。近年来组织学愈合受到广泛关注，组织学愈合将会是一个不断发展的概念，NI可能是推动组织学愈合成为最终治疗目标的潜在工具。