李丽美，臧清策，张瑞萍，再帕尔·阿不力孜,2

(1.中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050；2.中央民族大学生物成像与系统生物学研究中心，北京 100081)

药物毒性评价是药物研发的重要环节，肝脏作为药物毒性反应的主要靶器官，暴露于外源性物质及其代谢产物，容易引发损伤，导致肝功能不全或肝功能紊乱[1]。药物诱导性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)是临床试验失败、药品上市后撤回和出现新黑匣子警告的主要原因之一[2-3]。据统计，由于DILI导致药物研发项目在早期终止的比例高达12%～14%[4]。因此，建立可靠的药物肝毒性评价方法，在研发早期对具有潜在DILI风险的药物进行预测和评价，对于提高药物研发成功率具有重要意义。

药物暴露会影响细胞的结构与功能，改变细胞代谢途径中内源性代谢物的转化平衡，引起细胞对毒物或其他外源刺激的响应，产生毒性反应[5]，因此，细胞代谢表型变化可以作为直接反映药物毒性效应的评价指标。代谢组学通过分析生物样品中分子质量在1 000 u以下的代谢物信息，可以确定毒性损伤程度，推测毒性机制，发现生物标志物[6-7]。细胞代谢组学具有实验成本低、实验条件易控、重复性好等优势，已成为药物肝毒性体外评价的重要技术[8]。质谱(mass spectrometry, MS)单次检测可获得大量的代谢物信息，如精确质荷比、同位素分布、特征离子、峰强度、峰面积等。液相色谱-质谱(liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS)联用技术具有分离度好、灵敏度高和重现性好等特点，能够实现代谢组高灵敏、高覆盖的定量分析，且广泛的数据库可用于代谢物鉴定[9]，是目前代谢组学研究常用的分析工具。……