师虹艳 马彤艳 李智申 周贵福

[摘要]目的探討脑淀粉样血管病相关炎症的临床表现、血清及影像学检查、诊断、治疗及预后。方法选取2019年1月20日1例中年男性脑淀粉样血管病相关炎症患者，临床表现以认知行为异常、步态异常、人格改变等为主要特征。结果脑脊液生化：脑脊液总蛋白0.36 g/L，自身免疫系列、自身免疫性脑炎相关指标等检查未见异常。头颅 MRI：T2WI 及 FLAIR 上可见斑片状或融合的白质异常高信号影，非对称性并延伸至皮质下白质。磁敏感加权成像（SWI）提示≥1处皮质-皮质下微出血灶。诊断为很可能的脑淀粉样血管病相关炎症，给予甲泼尼龙冲击疗法，人免疫球蛋白序贯疗法，硫唑嘌呤后续疗法。结论甲泼尼龙冲击疗法后临床出现戏剧性效果;人免疫球蛋白静点治疗后近期效果不明显;除认知行为异常、步态异常等临床表现外，精神人格改变，如被迫害妄想、幻听幻视也是该病常见临床表现;出院后持续口服硫唑嘌呤及醋酸泼尼松，病情进一步好转中。

[关键词]脑淀粉样血管病相关炎症;脑梗死;认知功能减退;磁共振图像

[中图分类号] R743 [文献标识码] A  [文章编号]2095-0616（2021）22-0223-05

Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation： a case report with literature analysis

SHI  Hongyan   MA  Tongyan   LI  Zhishen   ZHOU  Guifu

Department of Neurology， Traditional Chinese Medicine Hospital of Shijiazhuang City， Hebei， Shijiazhuang 050000，China

[Abstract] Objective To discuss the clinical manifestations， serology and imaging examinations， diagnosis， treatment and prognosis of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation（CAA-ri）. Methods A middle-aged male patient diagnosed with CAA-ri on January 20， 2019 was selected. The clinical manifestations were mainly featured by abnormal cognitive behavior， abnormal gait， and personality changes. Results For cerebrospinal fluid biochemistry， with cerebrospinal fluid total protein of 0.36 g/L， autoimmune disease series， autoimmune encephalitis related indicators and other examinations showed no abnormalities. For brain MRI， patchy or fused white matter hyperintensities could be seen on T2WI and FLAIR which was asymmetric and extended to the subcortical white matter. Sensitivity-weighted imaging （SWI） revealed ≥1 foci of cortical-subcortical microhemorrhage. The patient was diagnosed with probable CAA-ri， and was given methylprednisolone pulse therapy， sequential therapy of human immunoglobulin followed by azathioprine treatment. Conclusion Methylprednisolone pulse therapy shows dramatic clinical effects. The intravenous injection of human immunoglobulin shows no obvious short-term effect. In addition to the clinical manifestations of abnormal cognitive behavior and gait， changes in mental personality， such as persecutory delusions， auditory and visual hallucinations， are also common clinical manifestations of the disease. After discharge， with continuous oral administration of azathioprine and prednisone acetate， his condition is further improved.

[Key words] Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation; Cerebral infarction; Cognitive impairment; Magnetic resonance imaging

脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相关炎症（CAA-related inflammation， CAA-ri）也称为β淀粉样蛋白（Aβ）相关性血管炎，是一种罕见、潜在、可逆性脑病，临床通常表现为急性或亚急性起病，以进行性认知-行为功能下降为主，伴随典型脑病症状，如局灶性神经功能缺损症状，头痛、癫痫等，其男女发病率基本相同，且一般发病年龄≥40岁，治疗上主要以激素冲击疗法、免疫调节等为主。

1临床资料

1.1病例摘要

患者男性，55岁，主因反复肢体活动不利伴认知行为异常4月余，加重2 d，于2019年5月22日入院。患者2019年1月20日突然出现右下肢活动不利，站立不稳，脚下踩空感，行走困难，伴随言语不利、神情木讷，后于当地医院以“脑梗死”住院治疗17 d 后患者下肢活动不利症状缓解，可自行缓慢行走，遗留言语不利。2019年4月21日患者再次出现左侧肢体活动不利，行走不稳，脚下踩棉花感，左手握力差，记忆力下降、行为反常，有强迫行为，如反复洗手、反复冲厕所等，不识方向，再次就诊于当地医院，以“脑梗死”住院治疗，经积极治疗19 d 后患者遗留左侧肢体活动欠灵活、蹒跚步态、言语不利、认知能力下降明显。2019年5月20日突然出现左侧肢体活动不利症状较前加重，左手握力差，尚可自行行走，反应迟钝较前加重，收住我科。既往“高血压病”“慢性粒细胞性白血病”病史，否认手术、外伤史，否认肝炎、肺结核等传染病史，无特殊嗜好史，否认冶游史，否认毒麻药使用史，否认相关性家族遗传病史。

1.2体格检查

体温36.5℃，心率75次/min，呼吸21次/min，血压144/85 mmHg，心肺腹查体未见异常，神志清楚，反应迟钝，表情呆滞，双侧瞳孔正大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，双眼球各方向运动充分，空间定向力不完整，人物、时间定向力相对完整，近期记忆力显著减退，远期记忆力近乎完整，计算力减退（100-7-7=？），言语不利，伸舌向左偏斜，左上肢肌力Ⅳ级，左下肢肌力Ⅲ级，右侧肢体肌力Ⅴ级，左侧肢体痛温觉减退，右侧肢体痛温觉正常，双侧肱二、三头肌腱、双膝腱、双跟腱反射正常存在，双侧 Babinski 征阳性。

1.3实验室检查

血常规、生化指标、凝血五项、男性肿瘤标志物、甲功七项、免疫学检查均在正常范围。脑脊液检查：脑脊液压力180 mmH2O。无色透明。脑脊液生化：脑脊液总蛋白0.36 g/L、脑脊液葡萄糖4.37 mmol/L、脑脊液氯化物126.7 mmol/L。脑脊液常规：外观无色透明，蛋白定性（-），有核细胞数23.00×106/L，单核细胞百分比为65%，多核细胞百分比为35%。自身免疫性脑炎七项、中枢神经系统脱髓鞘疾病抗体谱、水通道蛋白测定（结果由北京大学第一医院于2019年6月3日回报），未见异常。

1.4影像学检查

头颅平扫+DWI+颅内血管：双侧基底节区、双侧丘脑、双侧额深及右侧顶深脑梗死，右侧基底节区为新发病灶，侧脑室旁白质区、放射冠缺血变性改变（图1）。

至此，根据患者辅助检查及临床症状，定位1.双侧皮质脊髓、脑干束;2.左侧脊髓丘脑束;3.广泛脑实质。定性为1.脑梗死？2.血管炎？3.脱髓鞘改变？4.非特异性炎症？给予双抗、建立侧支循环、改善缺血半暗带等治疗。鉴于患者头颅 MRI 提示广泛脱髓鞘改变，需除外自身免疫性、风湿性血管炎、原发性中枢神经系统血管炎（primary angiitis of the centralnervoussystem， PACNS）等。

患者于2019年5月23日出现左下肢活动不能，左手拳握不能，反应迟钝、认知能力显著下降，行为反常，强迫动作，查左下肢肌力0级，左上肢肌力Ⅲ级，余查体同前。根据患者病情特点：①5个月内反复3次卒中样发作;②进行性的认知功能下降;③ T2WI 及 FLAIR 提示广泛脱髓鞘改变，至此基本除外自身免疫、风湿性血管炎、PACNS 等，不除外 CAA-ri的可能。查脑电图：清醒闭目状态下右侧枕区偶见3～5 Hz 慢波活动，持续时间约8 s，轻度异常脑电图。认知量表：蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分为22分（总分26分），认知能力低于正常水平。头颅 SWI：右侧顶枕交界、左侧额叶皮层及皮层下多发点状无信号影，考虑点状微出血（图2）。

结合患者病史、体征及辅助检查，根据 Chung 等[1]基于72例 CAA-ri患者的临床症状、体征修订的“很可能的 CAA-ri”诊断标准：（1）急性或亚急性病程;（2）年龄≥40岁;（3）存在≥1项以下临床表现：头痛、意识水平下降、行为改变、局灶性神经体征、癫痫等;（4）MRI 提示单发或多发白质高信号病灶，非对称性并延伸至皮质下白质;非对称性病灶并非既往脑出血所致;（5）SWI 存在≥1处皮质或皮质下出血性病灶，包括脑出血、脑微出血、皮质表面铁沉积;脑微出血诊断标准[2]为：① T2WI 上低密度信号缺失灶;②圆形或卵圆形;③边界清晰;④常规 T1T2序列较难显示;⑤病灶至少有1/2被脑实质环绕;⑥临床病史除外脑外伤所致弥漫性轴索损伤;⑦除外其他具有相似影响学表现情况（如钙化、海绵状血管瘤、小血管流空影等）。（6）排除肿瘤、感染及其他原因;（7）病理证实以下两点：①有血管周围或血管内炎症;②皮质或软脑膜 Aβ沉积。满足（1）～（6），可诊断为很可能的 CAA-ri;满足（1）～（6）任意一条以上+（7）即可确诊为 CAA-ri[3]。本患者除头痛外符合诊断标准，临床很可能的 CAA-ri诊断成立。

1.5诊治经过

2019年5月28日晚21：30给予甲泼尼龙

（Pfizer Manufacturing Belgium NV，进口药品注册证号 H20170197，药品准字：JX20160069，规格：40 mg）1 g/d 冲击免疫调节治疗，于2019年5月28日晚23：00临床出现戏剧性改变，患者左下肢可抬离床面，左上肢活动较前灵活，2019年5月29日清晨患者在家人搀扶下可缓慢行走、言语流利、反应敏捷、定向力理解力认知能力均改善，2019年5月30日晨起患者出现幻觉、自言自语，约2 min 后意识状态恢复正常，对答、反应尚可。甲泼尼龙具体用法为第1日至第5日1 g/d，第6日至第8日0.5 g/d，后改為醋酸泼尼松（哈药集团制药四厂，国药准字 H23020185，规格：5 mg）60 mg/d 口服，以每2日减少5～10 mg，至6月12日减至20 mg/d 口服维持，于6月24日出现被迫害妄想症，复查头颅 MRI 平扫+DWI：双侧基底节区、双侧丘脑及左侧额叶病变较前明显减轻，左侧额深较新点状高信号病灶（图3）。患者病情反复，静点人免疫球蛋白，以0.4 g/kg（30 g/d），连续静点5 d 后临床近期效果不明显。患者出院后持续口服醋酸泼尼松20 mg/d，硫唑嘌呤（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字 H31021422，规格：50 mg）2 mg/（kg ·d），持续口服3个月。

2讨论

CAA-ri是近年逐渐被认知的散发性 CAA 的一种临床病理综合征，是一种罕见、潜在、可逆性脑病[4]，发病机制尚未完全明确，目前多数认为是β淀粉样蛋白（Aβ）沉积于软脑膜及脑血管壁而导致的炎症反应[5]。临床特点类似于中枢神经系统血管炎，表现为急性或亚急性起病，发病年龄≥40岁，男女发病几率基本相同，主要表現为进行性认知-行为功能下降（75.7%），其次为局灶性神经功能缺损（45.7%），如步态异常、肢体抬举无力、头痛（41.4%）、癫痫（31.4%）等[1，6]，影像学表现为在 T2WI 及 FLAIR 上可见斑片状或融合的白质异常高信号影，可伴水肿，非对称性并延伸至皮质下白质[7]。SWI 提示≥1处皮质-皮质下微出血灶。脑脊液检查多提示蛋白含量升高，淋巴细胞多处于正常范围内。在基因学研究领域，目前认为载脂蛋白（Apo）E 是唯一确定的散发 CAA 的基因危险因素[8]，由ε2、ε3、ε4三种基因编码参与 Aβ的转运，且三种等位基因对 Aβ的转运率不同。研究表明，CAA-ri患者中ApoEε4基因携带率高达80%，而无炎症反应的 CAA 中ApoEε4基因携带率仅为5%[9]，ApoEε4一方面促进 Aβ沉积于血管，另一方面降低血管周围间隙 Aβ的清除率，从而实现淀粉样蛋白的沉积[4]，引起血管内炎症和血管周围炎症，前者表现为肉芽肿性炎症，即真性血管炎，后者主要表现为血管周围巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润，而无明显血管破坏。基于这一研究，部分学者提出，在某些特定的情况下，若 SWI 提示皮层下多发微出血灶，基因检测提示为ApoEε4/ε4，即使无活检，也可诊断为“CAA-ri”[10]。Charidimou A 提出在 CAA 与 CMB（cerebral microbleeds）、CSS（cortical superficial siderosis）之间关系，在 CAA 及 CMB 时更易有 CSS，其基因检测大多为 APOEε2型基因型。二者将增加脑出血的风险，相反，APOEε4等位基因的 CAA 患者，更少出现 CSS 或 ICH（intracerebralhemorrhage）[11]。同时亦有研究证实， APOEε4/ε4纯合基因型在伴有 CSS 中过度表达，考虑与 CAA 发病相关[2]。Fanny M 等提出ε2、ε4是 CAA、自发性脑出血、脑淀粉样相关性脑出血的重要危险因素，尤其在白种人多见，且提出ε2可改变血管壁结构使颅内易出血[12-16]。在自身免疫抗体研究领域，β淀粉样蛋白沉积时易诱发自身免疫反应[17]，在 CAA-ri急性期，抗-Aβ自身抗体特异性增高，且直接与 Aβ蛋白活动有关，与增加的 tau 蛋白和 P181tau 一起参与疾病的发生，随着疾病的好转该抗体逐渐接近正常[18]。根据这一研究提出，若在脑脊液中检测出高浓度抗-Aβ自身抗体，结合临床症状及放射学检查，基本可诊断 CAA-ri。在脑脊液检查可见高浓度抗-Aβ抗体聚集，随着症状缓解， Aβ抗体可降至正常水平，证实了 CAA-ri的自身免疫炎症机制[19]。Liang 等[11]报道了1例未伴有脑微出血及大面积脑组织病变的患者，其脑组织活检支持 CAA-ri诊断，并进一步提出，在 CAA-ri确诊患者中，若不伴有微出血或大面积脑组织病变，其预后相对较好。针对脑组织活检可诱发短暂或长久的致命并发症，Du 等[20]提出可能的 CAA-ri诊断标准，即在原有诊断标准基础上加上在没有急性脑出血而头痛的患者、无既往病史症状的脑白质变性，且无既往脑出血，即可明确诊断 CAA-ri。

本病目前诊断基于“很可能的 CAA-ri”诊断标准，符合该标准即可行大剂量激素冲击治疗，但若高剂量激素治疗3周无反应时可考虑活检[9]。本病常需要与自身免疫性脑炎、常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）等鉴别。自身免疫性脑炎病变部位常为一侧或双侧颞叶，脑脊液检查提示白细胞增多（≥5×106/L），或淋巴细胞性炎症或寡克隆区带阳性，临床表现以精神行为异常、认知障碍、近记忆力下降、癫痫发作为主要特征。影像学提示双侧或单侧颞叶内侧异常信号，或无明显异常。脑电图提示轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波。而 CADASIL 病变部位为侧脑室旁、半卵圆中心及颞极，基因检测提示 Notch3基因突变，为家族遗传疾病，临床以反复卒中、认知功能下降、精神症状及偏头痛等症状为主，影像学提示对称性弥漫性大脑半球皮质下长 T1长 T2信号，颞极白质 T2异常高信号为特征。脑电图多无异常改变。本病对激素治疗敏感，最常用的药物是皮质类固醇激素、甲氨蝶呤，必要时可静点免疫球蛋白。本例患者临床特点：①不仅表现为进行性认知-行为功能下降、步态异常，还出现人格精神症状，如强迫行为，反复洗手、冲厕所，幻视幻听等;②在治疗方面，大剂量甲泼尼龙冲击治疗后有戏剧性疗效，患者的认知行为、肢体活动较前明显改善;③激素冲击治疗后20 d 复查头颅 MRI 在 DWI 成像上左侧额深部侧脑室旁出现较新点状高信号新发病灶;④静点人免疫球蛋白后近期效果不明显;⑤患者出院后持续口服硫唑嘌呤2 mg/（kg ·d）、醋酸泼尼松20 mg/d 治疗，目前患者已停药，患者肌力、认知功能已恢复，且目前未再出现脑梗死。CAA-ri在国内报道罕见，临床医师容易误诊漏诊，本病例分析旨在及时诊断、早期治疗，避免临床出现瘫痪、梗死进一步增大及出血转化等不可预知病情变化。

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（收稿日期：2021-05-10）