卢敏辉 郭娟 张清 徐鹏慧 叶彬 孔祥艳 周惠琼

【摘 要】目的：觀察静脉滴注唑来膦酸治疗风湿病合并骨质疏松患者的疗效及安全性。方法：选取2018年10月至2019年12月连续2年静脉滴注唑来膦酸治疗的风湿病合并骨质疏松患者70例，观察治疗前及治疗1年后骨代谢标记物、骨密度的变化值，以及骨折风险评估工具评估10年内重要部位骨质疏松性骨折和髋部骨折率的变化、疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分，随访1年内发生骨折情况，血清钙、磷、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）变化情况。同时观察使用唑来膦酸后7 d内急性期不良反应发生情况。结果：经唑来膦酸治疗1年后，VAS评分有显著下降（P = 0.033），3例（4.29%）患者治疗期间发生骨折，血清钙、磷、CRP、ESR与治疗前比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。骨代谢指标中，Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列、Ⅰ型前胶原氨基端前肽、骨钙素较1年前明显下降（P < 0.05），而25羟维生素D、甲状旁腺激素较1年前无明显变化（P > 0.05）。腰椎值、股骨颈、髋部的骨密度变化值分别为（0.03±0.12）g·cm-2、（-0.01±0.05）g·cm-2、（-0.01±0.07）g·cm-2，其与基线相比的变化率分别为2.21%、-0.08%、-0.27%。常见的急性期不良反应共31例，其中发热10例，消化道症状8例，关节疼痛6例，肌肉疼痛4例，头痛1例。结论：风湿病合并骨质疏松患者静脉滴注唑来膦酸（每年1次）治疗对骨密度有改善，能抑制骨转换。大部分风湿病患者静脉滴注唑来膦酸后出现急性期不良反应并不严重，且均为一过性。

【关键词】 风湿病;骨质疏松;唑来膦酸;骨转换标志物;安全性

【ABSTRACT】Objective：To observe the efficacy and safety of intravenous zoledronic acid in the treatment of rheumatism complicated with osteoporosis.Methods：Seventy patients with rheumatism complicated with osteoporosis treated by intravenous infusion of zoledronic acid for two consecutive years from February 2018 to December 2019 were included.The changes of bone metabolic markers and bone mineral density before and after treatment were observed，and the changes of osteoporotic fracture and hip fracture rate in important parts within ten years were evaluated by fracture risk assessment tool.Visual analogue scale（VAS）of pain，fracture，serum calcium，phosphorus，C reactive protein（CRP）and erythrocyte sedimentation rate（ESR）within one year of follow-up were observed.At the same time，the occurrence of acute adverse reactions within seven days after using zoledronic acid was observed.Results：After one year of treatment with zoledronic acid，the VAS decreased significantly（P = 0.033）.Three patients（4.29%）had fractures during treatment and there was no significant difference in serum calcium，phosphorus，CRP and ESR compared with those before treatment（P > 0.05）.Among bone metabolism indexes，β-CTX，P1NP and osteocalcin decreased significantly compared with those a year ago（P < 0.05），while 25 hydroxyvitamin D and parathyroid hormone had no significant changes compared with those a year ago.The BMD changes of L1～L4，femoral neck and hip were（0.033±0.118）g·cm-2，（-0.001±0.053）g·cm-2，（-0.01±0.7）g·cm-2 respectively，and the change rates compared with baseline were 2.21%，-0.08% and -0.27% respectively.There were 31 common acute reactions，including 10 cases of fever，8 cases of gastrointestinal symptoms，6 cases of joint pain，4 cases of muscle pain and 1 case of headache.Conclusion：Intravenous zoledronic acid（once a year）can improve bone mineral density and inhibit bone turnover in patients with rheumatism complicated with osteoporosis.Most patients with rheumatism had transient acute phase reaction after intravenous infusion of zoledronic acid.

【Keywords】 rheumatism;osteoporosis;zoledronic acid;bone turnover markers;safety

风湿病是一组累及骨与关节及其周围软组织（如肌肉、肌腱、滑膜、滑囊、韧带和软骨等）和其他相关组织的慢性疾病。近些年，关于风湿病的发病机制及药物治疗方面的研究有很大进展，但是大多数风湿病原因仍然不确切，临床治愈难度大。风湿病患者比普通人群更易罹患骨质疏松症（osteoporosis，OP），例如早期即可出现OP[1-2]，比一般人群患OP概率更大，是普通人群的1.6～2倍[3-5]。同时，OP在强直性脊柱炎患者中比较常见。国内学者认为，强直性脊柱炎患病10年内腰椎OP发生率约为26.83%，股骨颈OP发生率约为7.33%[6]，系统性红斑狼疮患者OP发生率约为22%，青春期前发病的系统性红斑狼疮患者罹患OP的概率更大[7]。以上研究提示，OP在风湿病中的问题不容忽视。

双膦酸盐是抗OP治疗最主要的一类药物，为我国OP诊治指南中优先推荐，其中唑来膦酸5 mg静脉滴注（每年1次）治疗OP为患者提供了一种更简单有效的手段。虽然，唑来膦酸治疗原发性OP有很多的相關报道，但该药治疗风湿病合并OP的相关研究仍较少。本研究旨在观察静脉滴注唑来膦酸治疗风湿病合并OP患者骨密度（BMD）改善情况、骨转换生化标志物变化以及药物不良反应情况，为这类患者提供临床用药经验。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2018年10月至2019年12月在解放军总医院第四医学中心风湿科就诊的住院风湿病合并OP患者共70例，其中男15例，女55例，男女比例为1∶3.7;年龄32～88岁，平均（61.97±12.84）岁;病程1～362个月，平均（80.23±68.85）个月;治疗期间发生骨折3例（4.29%），为腰椎压缩性骨折。类风湿关节炎15例，重度骨关节炎10例，系统性红斑狼疮7例，干燥综合征6例，混合性结缔组织病5例，强直性脊柱炎4例，其他风湿病23例。本研究通过解放军总医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 按照风湿病相关的分类标准和诊断标准，如美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2010年修订的类风湿关节炎分类标准[8]，系统性红斑狼疮诊断及治疗指南等[9]。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②风湿病至少达到临床缓解期;③静脉滴注唑来膦酸前无感染证据。

1.4 排除标准 ①严重肝脏疾病、肾功能不全（血清肌酐清除率<30 mL·min-1）、多发性骨髓瘤、其他恶性肿瘤疾病及严重心血管疾病患者;②高钙血症、甲状旁腺功能亢进、新发骨折、十二指肠溃疡患者;③唑来膦酸过敏者;④妊娠或哺乳期妇女;⑤不接受本方案规定治疗者。

2 方 法

2.1 治疗方法 所有患者均静脉滴注唑来膦酸注射液5 mg，药品由Beijing Novartis Co.，Ltd提供。用药前对患者进行水化预处理，给予250 mL生理盐水静脉滴注。药物静脉滴注过程中维持恒定滴数，时间 > 15 min。为减少患者的药物反应，如果患者在原病程中有口服或静脉滴注糖皮质激素治疗需在静脉滴注唑来膦酸前使用，患者所有原来治疗原发病的免疫抑制剂保持不变。所有患者每日给予补充800～1200 mg的钙剂和400～1200 IU的维生素D或活性维生素D[10]。所有患者均在住院期间给予唑来膦酸静脉滴注治疗，并且在用药后继续留院观察1周。

2.2 BMD测定 由美国HOLOGIC COMPANY提供的prodigy型骨密度仪，通过DEXA测定股骨颈、髋部、腰椎L1～L4的BMD，计算出T值。OP诊断标准，即BMD T值≤-2.5，或已发生脆性骨折。治疗前及治疗后1年分别测定BMD值。

2.3 骨折风险评估工具（FRAX?） 世界卫生组织（WHO）推荐的FRAX?依据临床中的危险因素及股骨颈BMD建立数据模型，用于评估患者未来10年髋部骨折及主要OP性骨折（椎体或髋部）的概率。针对中国人群的FRAX?可登录以下网址获得http：//www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx？country=2，预测髋部骨折概率≥3%或任何部位主要OP性骨折概率≥20%时，建议给予治疗[11]。

2.4 观察指标 治疗前及治疗1年后，采集空腹血清，检测血清甲状旁腺激素（PTH）、25羟维生素D[25-（OH）D]、Ⅰ型前胶原氨基端前肽（P1NP）、骨钙素（OC）、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、钙、磷、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）水平。采用视觉模拟评分法（VAS）对患者疼痛进行评价，重度疼痛7～10分，中度疼痛4～6分，轻度疼痛1～3分，无痛0分。

2.5 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验;计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 治疗前后BMD变化比较 治疗后，腰椎BMD值均有所增长（P < 0.05），股骨颈及髋部BMD值稍有下降（P > 0.05）。见表1。

3.2 治疗前后骨代谢标志物变化比较 治疗后，BGP、P1NP、β-CTX较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05），其余指标与治疗前比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

3.3 治疗前后疼痛VAS评分、炎症指标及血清钙、磷比较 治疗后，炎症指标及血清钙、磷与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05），疼痛VAS评分较治疗前下降，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

3.4 不良反应 所有患者均顺利完成治疗，未出现急性输液过敏反应。使用唑来膦酸后出现急性期不良反应共31例，其中发热10例，消化道症状8例，关节疼痛6例，肌肉疼痛4例，头痛1例，其他2例。

4 讨 论

风湿病易合并OP为多因素所致，除了原发性OP的相关因素外，风湿病相关炎性细胞因子的作用也加重骨量流失，大多数风湿病患者服用糖皮质激素，也是促进OP发生的重要原因之一;风湿病患者多有关节病变，可能导致室外活动减少，接触阳光减少，维生素D相对缺乏，更易患OP。目前认为，钙剂与维生素D的补充为预防和治疗原发性OP和糖皮质激素性OP的基础措施[12]，双膦酸盐为OP的一线用药，应用双膦酸盐类药物可使OP患者BMD明显改善，并能有效预防多部位OP性骨折的发生[13]。XIE等[14]报道，唑来膦酸联合改善病情抗风湿药可降低类风湿关节炎继发性OP患者的骨丢失和髋部骨折风险。BULTINK等[15]报道，在使用糖皮质激素的系统性红斑狼疮患者中，唑来膦酸可以增加其BMD，且优于其他双膦酸盐，例如阿仑膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸等。

本研究结果显示，输注唑来膦酸后1年，腰椎BMD增加2.21%，股骨颈BMD减少0.08%，髖部BMD减少0.27%。林华等[16]研究表明，唑来膦酸治疗原发性OP患者1年，其腰椎BMD增加5.8%，股骨颈BMD增加2.9%;继发性OP患者腰椎BMD增加3.4%、股骨颈BMD增加2.1%。本研究患者的BMD改善率低于国内相关研究，考虑与本研究患者均为风湿病，长期服用糖皮质激素、关节有病变、活动量少、接触日光频率少等因素有关，不排除这些患者用药后BMD改善的进度较慢。梅坚等[17]研究唑来膦酸对系统性红斑狼疮合并OP患者的影响，治疗1年后，观察组患者腰椎、股骨颈BMD均明显高于对照组。庞琳娜[18]将300例类风湿关节炎合并OP患者分为观察组和对照组，每组150例。治疗组采用常规药物治疗，对照组采用唑来膦酸治疗。1年后，2组腰椎L1～L4、股骨颈BMD均高于治疗前，且观察组BMD高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。结合国内多个临床研究可以得出结论，唑来膦酸治疗风湿病合并OP患者可以改善其BMD。

骨代谢标志物能够动态反映机体骨形成与骨吸收的代谢状况，是较为敏感的指标，可在药物治疗后1～6个月发生明显变化。唑来膦酸作为骨吸收抑制剂，对破骨细胞具有强大的抑制作用，药物作用较长时间后，还可同时抑制成骨细胞的活性，使P1NP、OC、β-CTX水平显著降低，即全面抑制骨代谢指标[10]。目前认为，P1NP是最具有特征性的骨形成标志物，β-CTX是最具有特征性的骨吸收标志物，抑制骨吸收药物治疗后3～6个月检查相关指标可有下降趋势。本研究中，P1NP、β-CTX、BGP均下降明显。DELMAS等[19]分析了静脉滴注唑来膦酸5 mg，每年1次，通过3年的治疗，发现唑来膦酸组P1NP、β-CTX及OC的中位数均下降明显，而对照组的骨代谢标志物无明显变化;在这3年中，任一时间观察唑来膦酸组骨代谢标志物水平均明显低于对照组。本研究患者在静脉滴注唑来膦酸治疗1年后，β-CTX、BGP及P1NP水平分别降低49.76%、44.98%及46.92%，与既往研究结果一致，说明唑来膦酸可以降低患者的骨转换速度。

本研究分析70例风湿病合并OP患者静脉滴注唑来膦酸1年后的疗效，其中患者疼痛VAS评分明显下降（P < 0.05）;但治疗前后CRP、ESR比较，差异无统计学意义（P > 0.05），可能与本研究纳入的病种较多，单纯的ESR、CRP较难反映患者的总体疾病情况。

本研究中患者住院期间均使用唑来膦酸，大多数不良反应在72 h内发生，最常见的不良反应是发热，予口服非甾体抗炎药或解热镇痛药治疗后症状缓解。其他常见急性期不良反应分别为肌痛、关节痛和头痛，类似于常见的流感样症状，给予非甾体抗炎药治疗后症状缓解;1例干燥综合征患者出现粒细胞缺乏症，给予重组人粒细胞刺激因子治疗后粒细胞恢复正常。所有患者出现不良反应后继续住院观察，均在1周内得到缓解。

本研究的缺点是病例数较少，而且只观察了1年，故未描述风湿病常用药物对骨质疏松的影响，所有患者均使用维生素D及钙剂，绝大多数患者使用免疫抑制剂，近一半患者使用小剂量糖皮质激素，少数患者使用生物制剂控制病情。根据患者病情活动及血钙等情况调整治疗方案。糖皮质激素目前仍是治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、皮肌炎、混合性结缔组织病等风湿病的主要药物之一。激素引起OP的病理生理机制非常复杂，主要特征是持续骨量下降，可致椎体、肋骨和髋骨等部位发生OP或骨折。生物制剂（包括抗肿瘤坏死因子-α、抗白细胞介素-6、抗白细胞介素-1、T细胞和B细胞调节剂等）在控制全身炎症时，可通过多途径调控骨细胞、免疫细胞的增殖、分化，这些抗细胞因子可以很好地改善骨质流失[20]。免疫抑制剂对OP的影响存在争议，其能有效减少糖皮质激素治疗的剂量和时间。KANG等[21]运用非甾体抗炎药及改善病情抗风湿药（甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶）治疗强直性脊柱炎患者40例，结果显示，腰椎BMD有所升高，差异有统计学意义（P < 0.05）;但是，环孢素和他克莫司等钙调酶抑制剂可能导致维生素D抵抗而影响维生素D的正常生理代谢。环磷酰胺可诱导细胞DNA的变性与坏死以及蛋白合成抑制，导致骨细胞形成减少出现OP。

唑来膦酸治疗风湿病合并OP患者具有缓解疼痛、增加BMD、降低骨转换的效果，而且不良反应少，是一种安全有效、患者依从性较高的药物。既往国内类似研究主要集中在观察单一风湿病合并OP患者BMD变化情况。本研究仅观察到1年内唑来膦酸治疗后BMD及骨代谢标志物变化，而且样本量较少，进一步的疗效及安全性观察有待进行大样本前瞻性研究，例如用药3年及5年后风湿病患者BMD、骨代谢标志物及骨折动态变化情况。

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收稿日期：2021-04-30;修回日期：2021-05-31