徐敏玲，张莉，陈丽富，邓伟英，彭丽，张丽婷

（佛山市第一人民医院1a 头颈胸肿瘤内科，1b 护理部，1c 胃肠肿瘤内科，广东佛山，528000）

肺癌是我国发病率和致死率最高的恶性肿瘤［1-2］。其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）为最常见类型，约占85%，其5年生存率仅为16%［3］。尽管手术、化疗、放疗、靶向治疗等取得一定成效，但目前疗效仍然有限［4-5］。近几年，免疫治疗（immune checkpoint inhibitors，ICIs）发展迅猛，它通过阻断T 细胞功能的负调节，能增强机体抗肿瘤免疫活力［6］。多项临床试验结果表明［7-8］，ICIs 治疗使非小细胞肺癌患者的生存期得以明显延长，但同时也带来了免疫治疗特有的相关不良反应 （immune-related adverse events，irAEs），irAEs 的发生率可达60%~80%［9］，可影响任何组织和器官［10-11］。免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）就是一种由ICIs 引起的相关并发症。它是指在免疫治疗后，排除肺部感染、肿瘤进展等原因，出现了临床、影像、病理上的肺损伤［12-13］。研究显示［14-15］，CIP 发生率可达7%~19%。CIP 也是免疫检查点抑制剂致死的主要原因，占35%［16］。由于CIP 缺乏特异性的临床症状及影像学表现，如鉴别不及时或处理不当会严重危害患者的生命安全，因此全面的风险评估、及时有效的预防和早期识别、干预相当重要。目前，国内针对肺癌患者CIP 的相关研究较少，缺乏可供参考的临床经验和指南，本研究拟通过系统检索、评价、总结关于肺癌患者CIP 预防和管理的最佳证据，为规范临床护理实践提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 确定问题

本研究运用JBI 循证卫生保健中心的PIPOST模型［17］构建循证问题。证据应用目标人群（population，P）:接受免疫治疗的肺癌患者；干预方法（intervention，I）:CIP 的预防及管理系列措施； 证据应用的人员（professional，P）:医护人员；结局（outcome，O）:患者CIP 的发生率、患者对CIP 预防干预知识的知晓率、医护人员对证据的知晓率、执行率；证据应用场所（setting，S）:某三级甲等医院肿瘤中心；证据类型（type of evidence，T）:指南、系统评价、证据总结、随机对照试验、专家共识。

1.2 检索策略

根据证据检索资源的“6S”分类模型［18］，自计算机资源顶层依次往下进行证据检索，以“checkpoint inhibitor pneumonitis/CIP/immune-related adverse events/immune checkpoint inhibitor toxicity”“lung neoplasm/lung cancer/lung tumor” “prevention/management/treatment/nursing”为英文关键词；以“免疫相关性肺炎/免疫检查点抑制剂相关肺炎/免疫相关间质性肺炎/免疫相关毒性/免疫相关性不良反应”“肺癌/肺部肿瘤/肺恶性肿瘤”“预防/管理/防治/治疗/护理”为中文关键词，检索Up To Date、美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、美国指南网（National Guideline Clearinghouse，NGC）、英国国家临床医学研究所指南库（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、国际指南协作网（Guidelines International Network，GIN）、循证卫生保健中心数据库（Joanna Briggs Institute，JBI）、Cochrane Library、美国临床肿瘤学会 （American Society of Clinical Oncology，ASCO）、欧洲临床肿瘤协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）、加拿大安大略癌症治疗中心（Cancer Care Ontario，CCO）、肿瘤免疫治疗协会 （Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）、中国临床肿瘤协会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、加拿大安大略注册护士协会（Registered Nurses’Association of Ontario，RNAO）、CINAHL、Embase、PubMed、Web Of Science，中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine，CBM）、中国知网、万方数据库。检索时限为2010年1月1日至2020年3月28日。

1.3 文献纳入标准与排除标准

纳入标准：①以接受免疫治疗的肺癌患者为研究对象；②以涉及CIP 预防及管理相关性研究为研究内容；③证据类型为指南、系统评价、证据总结、高质量随机对照试验、专家共识；④文献语言为中英文。排除标准：①研究内容为CIP 的发生机制、组织病理学特征等非免疫治疗临床应用中CIP 的相关研究； ②无法获取全文的文献或文献质量评价不达标的文献。

1.4 文献质量评价

①指南采用2012 版AGREE Ⅱ［19］进行评价，该工具共有6 个维度，23 个条目和2 个总体评价项目。23 个条目均以1~7 分为评价分数（“1”分=非常不同意，“7”分=非常同意），根据每个条目的实际得分换算出各维度的标准化百分率，每个维度的标准化百分率=（实际得分-最小可能得分）/（最大可能分-最小可能得分）×100%，最后依据每个维度的标准化百分率情况对指南进行总体评价。②系统评价采用2007 版AMSTAR［20］作为评价标准，评价者需对量表中的11 个条目作出“是、否、不清楚、不适用”的选项判断。③证据总结根据原始文献的类型选择相应的质量评价标准来评价文献质量。④随机对照试验采用2011年更新的Cochran 协作网对RCT 的真实性评价［21］作为评价工具。该工具需对7 个评价项目作出 “偏倚风险低、偏倚风险高、不清楚”的判断。⑤专家共识采用2016 版JBI 循证卫生保健中心对意见和共识类文献的真实性评价［22］进行评价，该量表中的6 个条目评价选项均为“是、否、不清楚、不适用”。

1.5 文献质量评价过程

由2 名经过系统循证护理培训的研究员独立进行文献质量评价，出现意见分歧时，由第三方（本研究循证小组成员）商议并做出抉择；若不同来源的证据存在结论矛盾，本研究以高质量、循证证据、最新发表的权威文献优先原则纳入。

1.6 证据分级和推荐级别

本研究对纳入的证据统一采用2014 版JBI 循证卫生保健中心证据预分级及证据推荐级别系统［23］进行评价并确定分级。首先根据研究设计类型将证据等级初步划分出5 个等级（Level 1~5，Level 1证据等级最高，Level 5 最低），再根据FAME 原则（临床意义、适宜性、有效性、可行性4 个属性）确定每条证据推荐强度（A 级推荐和B 级推荐）。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况

本研究共检索到文献487 篇，通过NoteExpress软件去重后获得文献412 篇，阅读文题、摘要后排除398 篇，初步纳入文献14 篇，通过阅读全文及文献质量评价等系列筛选，最终纳入文献10 篇［24-33］，其中指南5 篇［24-28］，系统评价3 篇［29-31］，专家共识2篇［32-33］，见表1。

表1 纳入文献的一般情况

2.2 纳入文献的质量评价结果

2.2.1 纳入指南质量评价 本研究共纳入指南5篇［24-28］，其文献质量评价见表2。

表2 纳入指南的方法学质量评价

2.2.2 纳入系统评价 本研究共纳入系统评价3篇［29-31］，其文献质量评价见表3。

表3 纳入系统评价的方法学质量评价结果

2.2.3 纳入专家共识质量评价 本研究共纳入专家共识2 篇［32-33］，其文献质量评价见表4。

表4 纳入专家共识的方法学质量评价

2.3 证据汇总结果

从纳入的10 篇文献中提取并综合成肺癌患者CIP 的高危风险评估、预防教育、基线监测、早期识别、各级别CIP 处理5 个方面，共30 条证据，见表5。

表5 肺癌患者CIP 预防与管理最佳证据汇总

3 证据描述

3.1 高危风险评估

对患者进行高危因素评估，筛查出高危患者并全程密切跟踪随访，能及早发现CIP 并对症处理，避免出现严重后果。NCCN、ASCO 指南［24，26］提到既往有胸部放疗患者对于CIP 发生的影响。研究表明［34］，曾有胸部放疗史的患者使用免疫治疗后，较无胸部放疗史者更易出现治疗相关的肺损伤（13%∶1%）。国内指南指出［28］，CIP 的高危人群包括先前存在慢性阻塞性肺病、肺纤维化等或目前存在肺部活动性感染的患者。ESMO、ASCO 指南［25-26］考虑CIP 发生与肿瘤类型有关，NSCLC 可能是CIP 发展的危险因素，也是肺炎相关死亡的危险因素。系统评价［29-30］指出，双免疫药物联合应用发生CIP 的风险高于单药治疗。系统评价［30-31］及回顾性分析［35-38］指出，高龄患者、免疫联合治疗（如免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗、双免疫治疗等）可导致CIP 的发生率增加。目前，关于CIP 高危风险因素尚未完全明确，仍有待更多大规模前瞻性研究的支撑，因此在临床进行免疫治疗前，需要对患者进行全面、系统评估，详细告知治疗相关风险及进行高度的个性化管理。

3.2 预防教育

对于接受免疫治疗的肺癌患者，护士通过对患者进行副作用的持续教育和早期症状识别教育，提供独特的毒性管理至关重要［39］。纳入本研究的国外指南［24-26］建议在开始治疗前向患者和照顾者提供针对免疫治疗的信息，同时建议在整个治疗和生存过程持续对患者和照顾者进行教育，加深患者对潜在毒性的了解。在教育患者及其照顾者时，应充分考虑到他们的学习能力和语言、文化等障碍，提供个性化、准确、安全的信息来源。此外，

提醒患者出现咳嗽、气促等呼吸道有关新发症状时及时联系医护团队，及时处理，可以降低CIP 的持续时间和严重程度。免疫治疗的教育对于医护人员，特别是护理人员来说是崭新的领域，作为免疫治疗全程管理的教育者，应建立多维而有效的教学平台，为患者提供多元化的免疫治疗教学模式及内涵，并在治疗间歇期加强随访和完善延续性照护，强化医护团队与患者、照顾者之间的持续交流合作［40］，降低CIP 的发生率。

3.3 基线监测

在患者免疫治疗开始前询问病史、进行体格检查、实验室检查及影像学检查等，完善基线资料是判断治疗期间是否可能出现irAEs 的重要参考［41］。在肺部基线监测方面，本研究纳入的指南［24-28］指出，可以通过测量氧饱和度（休息时和步行时）、脉搏和常规影像学检查来确定患者基础肺功能；此外，还建议免疫治疗前存在肺部疾病患者行肺功能检测 （pulmonary function tests，PFTs） 和6min 步行试验进一步评估肺功能。

3.4 早期识别

纳入指南、系统评价［24-28，32］指出，患者用药期间运用标准评估方法以及工具进行随访及监测，能早期识别出CIP 并及时干预，避免严重后果。若在治疗过程出现新发的影像学异常及呼吸系统症状（咳嗽、气促、上呼吸道感染等）或原有症状加重，表明有可能出现CIP，需进一步完善胸片、CT检查；血氧饱和度及血液、痰液、咽拭子等检验检查，与基线值进行对比，判断是否为CIP 并评估其严重程度。当CIP 与疾病进展或与其他疾病难以鉴别，建议行支气管镜或经皮肺穿刺活检等进一步确认，同时还应进行肺内科会诊，非典型症状，如发烧和干咳，也应咨询感染科。

3.5 各级别CIP 处理

在CIP 治疗方面，本文纳入的指南［24-28］及专家共识［32-33］均较重视肺毒性的诊治：出现1 级毒性建议暂停ICIs 治疗，加强监测及随访；2 级毒性在激素治疗48~72h 后若无症状及影像学改善，按3~4级毒性治疗；3~4 级毒性建议永久停用ICIs，激素治疗48h 后若无改善，考虑添加英夫利昔单抗、吗啡麦考酚或免疫球蛋白治疗。目前，CIP 治疗中免疫抑制剂及激素的用量与使用周期仍有待更多大规模研究数据验证，在临床上参考证据，还应结合本单位的医疗条件、药物使用规范、患者的主诉、病史、不良反应、合并症及激素的耐受程度等进行综合分析，实施个体化治疗，以降低因治疗而产生潜在并发症的风险［33］。

4 结论

本研究汇总了肺癌患者CIP 高风险评估、预防教育、基线监测、早期识别和管理5 个方面的证据，为医护人员提供了循证依据。但证据运用需结合临床科室的实际，应根据现有的情景（如科室环境布局、制度、人员技术、设备等）和患者的情况、意愿等综合分析，判断每一条证据是否具有适宜性、可行性，并提取本土化证据运用于临床中，提高患者对CIP 的认知及早期识别率，减少肺癌患者CIP 的发生率，提高护理质量，改善临床结局。