万成颖，余文颖，孔令义（通讯作者）

（中国药科大学<江苏省天然产物研究重点实验室，天然药物国家重点实验室> 江苏 南京 210009）

吴茱萸碱是从芸香科植物吴茱萸的果实中分离得到的一种喹唑啉类生物碱，具有抗炎，抗肿瘤等广泛的生物学活性[1]。随着近年来吴茱萸碱的抗肿瘤机制的深入研究，发现其可通过与拓扑异构酶（topoisomerase,Topo）活性位点结合抑制Topo 活性，从而诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖和迁移[2]。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类表观遗传酶，能调节多种组蛋白和非组蛋白的乙酰化，控制基因的转录，参与细胞增殖、迁移、死亡和血管生成[3]。HDAC 在癌细胞中高表达，被认为是癌症治疗的重要分子靶点[4]。HDAC 与许多癌基因和肿瘤抑制因子相关。有研究发现，HDAC1 和HDAC2 与Topo 高度相关，2 种酶之间存在一个功能耦合的复合物，能在体内相互作用[5]。近年来，HDAC 和Topo 的双靶点抑制剂受到广泛关注，HDAC 抑制剂与Topo 抑制剂的协同作用有望减少肿瘤耐药性，显示出更强的抗肿瘤活性[6]。本研究报道了一类基于HDAC 特异性抑制剂伏立诺他（suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA）和拓扑异构酶抑制剂吴茱萸碱的双重抑制剂，并对其抗肿瘤活性进行了探讨，报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

所有溶剂和试剂均购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。硅胶GF254 板，100-200 目硅胶（青岛海洋化工）；ACF-500 MHz 型磁共振仪（美国Bruker 公司）；Melting Point B545 熔点仪（瑞士BUCHI 公司）；安捷伦HP1100 型质谱仪（美国安捷伦公司）。BD Accuri C6流式细胞仪（美国碧迪公司）。实验所用细胞株购于美国菌种保藏中心。

1.2 方法

（1）合成方法：中间化合物1 ～4 的合成。取吴茱萸碱（3.0 g，1 mmol）溶解于二甲基甲酰胺溶液（15 mL）中，加入钠氢（0.35 g，1.5 mmol），室温搅拌反应10 min后加入5-溴戊酸甲酯（1.92 g，1 mmol），缓慢升温至80℃，再反应24 h。……