耿 强赵 玉李 重 陈少峰孙 远 徐渊明姚增民

1.天津中医药大学第一附属医院男科（天津 300193）2.国家中医针灸临床医学研究中心（天津300193）

近年来，由于环境恶化、生活习惯改变以及社会心理因素等影响，男性不育症越来越受到广泛关注，并且作为泌尿男科临床常见疾病，其发病率逐年上升[1]。据世界卫生组织（WHO）统计，全球有近15%的夫妇在一年内无法正常生育而寻求治疗[2]。少弱精子症是男性不育症的主要致病因素之一，其发病率可占男性不育的40%～50%[3]。中医药治疗男性不育症已有近千年历史，“肾藏精”理论为众多医家辨证治疗少弱精子症的基础[4]。现代研究显示，肾阳虚型少弱精子症患者可占所有男性不育症患者的21.8%[5]，另有文献研究显示[6]，男性不育症患者中辨证分型以肾阳虚为主。蚕蛾公补合剂是一种具有补肾壮阳、养血填精之功效的中成药制剂，本研究拟以蚕蛾公补合治疗肾阳虚型少弱精子症，观察其临床有效性及安全性。

资料与方法

一、临床资料与病例筛选

（一）一般资料

本研究选取于天津中医药大学第一附属医院男病科就诊的肾阳虚型少弱精子症患者156例，按照随机数字表法随机分为治疗组和对照组，每组78例。本研究方案已经过医院医学伦理委员会同意。基线资料方面，治疗组及对照组在年龄、配偶年龄、病程、精子各项参数方面均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性,见表1。

表1 两组患者基线期资料比较

（二）西医诊断标准

1.参照EAU（2020版）男性不育症指南制定的男性不育症诊断标准：夫妇婚后同居满1年以上，有规律性生活同时未采取避孕措施，由于男方因素导致女方不孕，女方生育力正常；2.根据世界卫生组织（WHO）《人类精液及精子-宫颈粘液相互通实验室检验手册》（第4版）制定的少弱精子症诊断标准：精子浓度＜20×106/ml，a级精子百分率＜25%或a+b级精子百分率＜50%，精子存活率＜60%。

（三）中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则》（试行）[7]拟定肾阳虚辨证标准：主症：腰膝酸软，性欲减退，畏寒肢冷；次症：精神萎靡，夜尿频多，下肢浮肿，动则气促，发槁齿摇，舌质淡苔白，脉沉迟，尺无力。具备以上主症2项、次症2项，即可诊断肾阳虚证。

（四）纳入标准

1.符合男性不育症西医诊断标准（少弱精子症）；2.符合肾阳虚型的中医辨证标准；3.病程超过1年；4.入院时年龄为22～45岁；5.对本研究知情并同意,签署知情同意书。

（五）排除标准

1.配偶患有严重影响生殖功能的疾病（如妇科炎症、多囊卵巢综合征、输卵管梗阻等）；2.先天生殖器官畸形、睾丸发育不良或无睾、性功能障碍（勃起功能障碍、不射精、逆行射精等）；3.严重少精子症（精子浓度＜5×106/ml）、无精子症、不动精子症以及精液液化异常；4.服用抗抑郁药、抗肿瘤药以及接受放化疗治疗等影响精子生成及精子活力者；5.正在进行其他药物治疗（促性腺激素、雄激素补充、非甾体类抗炎药等）；6.合并心、脑血管，肝、肾和造血系统等严重原发疾病；7.过敏体质及对实验药物过敏者；8.患有严重精神心理疾病；9.其他原因由研究者判定不适合参加临床试验者。

（六）脱落标准

1.试验过程中，受试者依从性差，影响有效性者；2.试验过程中因其他原因自行退出者；3.在试验期间存在合并用药并对试验用药的安全性及有效性判断影响较大者；4.失访或死亡的病例；5.原始资料不全，影响安全性及有效性判断者。

二、试验设计

（一）试验方法

采用随机、开放、单中心、阳性药物对照的临床研究方法。

（二）试验程序

入组前根据纳排标准筛选符合入组条件的患者，在入组前需经过为期1个月洗脱期后方能开始服药，治疗4、8、12周后复查，评价药物的安全性及有效性。

（三）试验方案

治疗组患者给予口服蚕蛾公补合剂（太极集团四川南充制药有限公司，批准文号：Z20025875），每次10ml，每日3次；对照组给予口服右归胶囊（江西银涛药业有限公司，批准文号：Z20030134），每次4粒，每日3次。两组均以4周为1个疗程，治疗3个疗程。

（四）疗效及安全指标

1.主要疗效指标：精液量、精子浓度、a级精子百分率、a+b级精子百分率、精子活率。

2.次要疗效指标：配偶妊娠率：随访患者配偶妊娠情况，尿妊娠试验阳性确定为生化妊娠；中医症候评分：主要观察患者临床症状及舌、脉的变化并进行中医症候症状评分，详细见表2、表3。

表2 中医症候评分表——主要症状评分

表3 中医证候评分表——次要症状评分

3.安全性观察：治疗前后分别进行血、尿、便常规及心、肝、肾功能检查，记录不良事件发生情况。

（五）统计学分析

采用SAS6.13统计分析软件进行分析。所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05为所检验的差别具有统计学意义。治疗组每个周期就诊的计量资料以X±S进行统计学描述。入组前的基线资料以及组内前后采用配对t检验比较差异。组间比较采用Wlicoxon秩和检验比较。

结果

治疗结束后，治疗组最终共有74例完成临床观察，脱落4例。对照组共有73例完成临床观察，脱落5例。

（一）治疗前后精液参数比较

与治疗前相比，对照组精子浓度、a级精子百分率、a+b级精子百分率在治疗8、12周后有明显改善（P＜0.05）；精子活率在治疗12周后有明显改善（P＜0.05）。治疗组精子浓度在治疗8、12周后明显改善（P＜0.05）；a级精子百分率、a+b级精子百分率以及精子活率方面在治疗4、8、12周后均有显著提高（P＜0.05）。与对照组比较，治疗组精子活率在治疗4周后开始有统计学差异（P＜0.05）；a级精子百分率以及a+b级精子百分率的改善情况在治疗8周后开始有统计学差异（P＜0.05）；在精子浓度方面，治疗组在治疗12周后与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗不同阶段精液参数比较（X±S）

（二）两组患者配偶妊娠率情况

治疗12周后进行随访，对照组患者配偶怀孕12例，妊娠率21.4%；治疗组患者配偶怀孕21例，成功妊娠率为36.8%。治疗组的患者配偶妊娠率显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

（三）治疗前后中医症候评分比较

两组患者基线期中医症候评分无明显差异（P＞0.05）。对照组治疗8、12周后与治疗前中医证候评分比较下降明显（P＜0.05）；治疗组在治疗4、8、12周后与治疗前比较中医症候评分显著下降（P＜0.05）。与对照组比较，在治疗第8、12周后中医证候评分改善情况具有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者治疗不同阶段中医证候评分比较（X±S）

（四）安全性观察

治疗组和对照组治疗前后血、尿、便常规以及肝、肾功能均未见异常。治疗组在治疗过程中有3例出现口干、便秘等，但为轻度，嘱患者多饮水后症状逐渐缓解；对照组在治疗过程中有4例出现恶心或呕吐等胃肠道不适，嘱改为饭后半小时用药后症状缓解。

讨论

中医学对于男性不育症的认识已经具有近千年历史，早在《素问·上古天真论》中就提出了以肾为轴心，以天癸作为媒介形成的生殖轴来调控男子生殖功能，肾主生殖，肾阳不足则化生无权，表现为腰膝酸冷、精神萎靡以及影响男性生殖功能，出现“精冷”、“少精”等症状[8]。现代医学证实，肾阳虚能够影响下丘脑-垂体-性腺（睾丸）功能的正常维持[9,10]，继而影响睾丸的生精功能，基础研究也发现肾阳虚证可能通过调节核糖体蛋白的表达继而影响精子的生成及代谢[11]。因此肾阳虚证是少弱精子症的主要证型。

蚕蛾公补合剂是以雄蚕蛾为君药制成的现代中药制剂，全方以雄蚕蛾(制)，补骨脂、菟丝子、仙茅、肉苁蓉、淫羊藿、蛇床子温肾助阳；人参、白术益气健脾，生血填精；熟地黄、枸杞子滋阴填精，同时佐制药性，以防温补太过。雄蚕蛾为蚕蛹蜕皮羽化而成，在《中药大辞典》中记载：“（雄蚕蛾）主益精气.....止精”[12]。现代药理学研究发现[13]，雄蚕蛾中的有效提取物能够产生类雄激素样作用，同时此种类雄激素样作用能够增加去势小鼠前列腺、精囊的重量，改善生精功能[14]；菟丝子的有效提取物菟丝子多糖通过提高睾酮和雌二醇水平并具有抗氧化作用来改善精子质量[15]；肉苁蓉提取物肉苁蓉苯乙醇苷能够改善小鼠睾丸内睾酮水平，促进精子发生从而改善生精功能[16]；蛇床子中的提取物蛇床子素能够对受氧化应激损伤的精子细胞产生保护作用[17]；现代药理研究证实，枸杞子含有丰富的微量元素，促进精子生成以及改善活力[18]；具有益气健脾功效的人参、白术也能提高精子质量[19]。

右归胶囊为《景岳全书》中记载具有温补肾阳的代表方剂——右归丸的现代剂型，方中附子、肉桂、鹿角胶为君药，可温里祛寒，培补肾中之元阳。同时在基础研究及临床研究中均证实其具有较好的治疗效果[20,21]。故本研究采用右归胶囊作为对照药物。

本研究结果显示：蚕蛾公补合剂能显著改善肾阳虚型少弱精子症患者的中医证候，提升患者的精液质量，提高患者配偶用药期间及用药后的妊娠率，同时在治疗期间，随着治疗周期的延长，效果更明显，且改善中医症候以及精液参数方面优于右归胶囊，随访中无明显不良反应，安全性高，值得临床推广应用。