孟繁超 李海松 赵 琦 王继升 代恒恒鲍丙豪 邓 省 冯隽龙 龙中闻 王 彬*

1.北京中医药大学第一临床医学院（北京 100029）；2.北京中医药大学东直门医院男科（北京 100700）

良性前列腺增生症 （benign prostatic hyperplasia,BPH）又称前列腺肥大，临床表现以尿频、尿急、夜尿增多等膀胱刺激症状和排尿困难、残余尿、尿潴留等梗阻症状为主[1,2]。BPH约有8%的男性在40岁时出现，但在90岁时高达90%[3]，随着男性年龄的增长，症状更加普遍[4]。BPH干扰患者的日常活动和睡眠，从而影响患者的生活质量(quality of life,QOL)[5]。BPH主要与激素平衡失调、前列腺间质-腺上皮细胞的相互作用、多肽类生长因子、炎症免疫、基因遗传、神经递质以及细胞衰老逃逸等机制有关[6]。目前，国际及国内指南推荐的常用口服治疗药物主要包括：α-受体阻滞剂（ABs）和5α-还原酶抑制剂（5ARls）[7]，虽然在改善排尿症状方面有一定作用[8]，但仍有诸多不良反应。随着我国人口老龄化问题日益突出，针对良性前列腺增生症治疗的相关研究已成为国家关注的主流问题。

中医认为，本病属“癃闭”“精癃”“癥瘕”范畴[9]，病位在精室、膀胱。BPH的发病与肾、三焦、膀胱的功能密切相关。肾精不足、肾气亏虚，三焦气化失司，膀胱开合失司均能导致小便排泄的异常[10]。李海松教授[11]认为其基本病机是“肾虚为本，瘀血为变”，兼夹湿热、痰浊、气滞等病理变化。李曰庆教授[12]认为年老肾虚是前列腺增生的发病之本，瘀血内结为其发病之标。故提出前列腺增生的治疗应以补肾活血为主，辅以化痰散结。灵泽片主要由乌灵菌粉、莪术、浙贝母、泽泻组成，具有益肾活血、软坚散结、利尿除湿的功效，临床用于改善尿频、夜尿增多、排尿困难、尿线变细、淋漓不尽、腰膝酸软等症状。前期临床试验证实，灵泽片治疗良性前列腺增生症,可得到满意的疗效,在改善国际前列腺症状评分(International Prostate Symptom Score,IPSS)方面有明显优势,且不良反应较少[13,14]。因此，灵泽片治疗良性前列腺增生症肾虚血瘀湿阻证有一定优势。

真实世界研究(real world study，RWS)，是指在广泛的受试人群和大样本的基础上，根据受试者的实际病情和意愿，非随机地选择治疗措施开展长期评价，注重有临床意义的结局指标，以进一步评价在真实世界条件下的外部有效性和安全性[15]。本方案将采用RWS方法，在医院及社区中研究灵泽片治疗良性前列腺增生症患者的疗效和安全性，以期获得更加全面真实的临床数据。

资料与方法

一、临床资料

收集2019年07月到2020年03月前往北京中医药大学东直门医院、北京中医药大学东方医院、北京市海淀医院、北京市丰台区方庄社区卫生服务中心就诊的良性前列腺增生症患者临床资料。各中心自首位患者入选后，必须连续入选，不能挑选，也不能漏选。该研究获得了北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会的伦理批准（项目编号：DZMEC-KY-2019-100），并在中国临床试验注册中心进行了试验注册（注册号：ChiCTR2000033634）。

二、BPH诊断标准

参考《吴阶平泌尿外科学》（2004）、《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》（2014）制定良性前列腺增生症诊断标准：（1）50岁以上男性。排尿困难、踌躇、尿细无力、费时费力、尿流中断，夜尿频数，甚者有尿潴留或尿失禁；（2）肛门指诊：两侧叶增大、光滑、有弹性，中央沟变浅或消失；（3）B超检查：经腹B超检查了解前列腺大小。前列腺体积=0.52×宽径(左右)×长径(上下)×厚径(前后)。前列腺增大，其体积达到20ml以上。B超检查了解膀胱容量、膀胱壁改变以及有无膀胱结石、憩室、肿瘤及中叶增生。

三、中医辨证

参考我国“中药（新药）治疗癃闭（前列腺增生症）临床研究指导原则[16]”中的“前列腺增生症肾虚血瘀湿阻证中医诊断与辨证标准”：1.主症：排尿困难、排尿费力、费时、尿线细弱或尿流涓滴不成线、点滴难下、夜尿次数增多；2.次症：①腰膝酸软；②少腹胀满疼痛；③阴囊潮湿④口干口苦⑤舌红苔黄或黄腻，脉弦数或弦涩。凡具备主症1项和次症中的2项，即可诊为良性前列腺增生症肾虚血瘀湿阻证。

四、纳入标准

纳入标准：1.符合良性前列腺增生症诊断标准；2.符合肾虚血瘀湿阻证中医辨证标准；3.年龄50-80周岁的男性；4.自愿签署知情同意书。

五、排除标准

排除标准：既往患有其他泌尿系统疾病（前列腺癌、神经源性膀胱、尿道狭窄以及膀胱肿瘤等），或既往进行过下尿路手术的患者。

六、具体治疗方案

口服灵泽片（浙江佐力药业，国药准字：Z2011 0050），4片/次，3次/日。疗程：90天，治疗30、60、90天时分别评估疗效。本次试验不限制任何治疗本病、基础疾病、并发症的药物，但所有试验期间合并使用的药物均应详细记录。

七、观察指标

在治疗前和治疗30天、60天和90天分别评估患者国际前列腺症状评分（IPSS），根据患者首次IPSS评分，将患者分为轻度（分值＜8）、中度（分值=8-19）和重度（分值=20-35）；生活质量评分（QoL）；在本研究全过程中，研究人员将记录所有自发报告的以及经询问或观察所发现的不良反应。

八、受试者退出记录

已经入选的受试者在试验过程中出现了不宜继续进行试验的情况，研究者决定该病例退出试验。受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”(或称“脱落”)。

九、统计分析

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理，描述性统计对连续变量以x±s表示，分类变量以频率和百分比表示。在有效性分析方面，计量资料使用t检验分析从基线到终点评分的变化；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以双侧P值＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、患者数量

纳入652例临床研究患者，其中3月内未继续治疗的患者有27例（改用汤剂治疗），失访患者有22例，共计49例。最终实际纳入患者603例，见图1。

图1 患者数量信息

二、基线信息

在603例BPH患者中，轻度为23例，占3.81%；中度为209例，占34.67%；重度为371例，占61.53%，见表1。

表1 患者基线情况表

三、IPSS评分治疗前后比较

（一）灵泽片单独使用

单独服用灵泽片的轻度BPH患者，与治疗前IPSS评分相比，30、60、90天后IPSS评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；与中度BPH患者治疗前IPSS评分相比，30、60、90天后IPSS评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 灵泽片单独使用治疗BPH患者IPSS评分

（二）灵泽片联合用药

服用灵泽片联合α-受体阻滞剂的中度BPH患者，与治疗前IPSS评分相比，30、60、90天后IPSS评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；与联合5α-还原酶抑制剂的中度BPH患者治疗前IPSS评分相比，30、60、90天后的IPSS评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01），见表3。

表3 灵泽片联合用药治疗BPH中度患者IPSS评分

服用灵泽片联合α-受体阻滞剂的重度BPH患者，与治疗前IPSS评分相比，30、60、90天后IPSS评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；与联合5α-还原酶抑制剂的重度BPH患者治疗前IPSS评分相比，30、60、90天后IPSS评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；与联合α-受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂的重度BPH患者治疗前IPSS评分相比，30、60、90天后IPSS评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表4。

表4 灵泽片联合用药治疗BPH重度患者IPSS评分

四、QoL评分治疗前后比较

（一）灵泽片单独使用

单独服用灵泽片的轻度BPH患者，与治疗前QoL评分相比，30、60、90天后QoL评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；与中度BPH患者治疗前QoL评分相比，30、60、90天后QoL评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01），见表5。

表5 灵泽片单独使用治疗BPH患者QoL评分

（二）灵泽片联合用药

服用灵泽片联合α-受体阻滞剂的中度BPH患者，与治疗前QoL评分相比，30、60、90天后QoL评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；与联合5α-还原酶抑制剂的中度BPH患者治疗前QoL评分相比，30、60、90天后QoL评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01），见表6。

表6 灵泽片联合用药治疗中度BPH患者QoL评分

服用灵泽片联合α-受体阻滞剂的重度BPH患者，与治疗前QoL评分相比，30、60、90天后QoL评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；与联合5α-还原酶抑制剂的重度BPH患者治疗前QoL评分相比，30、60、90天后QoL评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；与联合α-受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂的重度BPH患者治疗前QoL评分相比，30、60、90天后QoL评分均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01），见表7。

表7 灵泽片联合用药治疗重度BPH患者QoL评分

五、安全性评价

服药期间，患者未发现严重不良反应，联合其它药物治疗的患者中有25例患者出现眩晕、无力、困倦等表现，23例患者出现体位性低血压，但不良反应是一过性的，逐渐减轻或消失，不影响治疗，未予特殊处理。单独服用灵泽片治疗的患者未出现不良反应。

讨论

真实世界研究是建立在真实临床环境中大数据基础上的研究设计，其采用的是较宽泛的纳入和排除标准，更符合临床治疗措施。因此相对于传统病例研究和RCT研究，真实世界研究有较大的样本量、较少的人为干预，注重临床患者实际效果和效益，因而容易发现临床药物特点和用药规律，且结果外推性较好[17]。故临床中进一步研究药物尤其是上市中成药应用的效果和安全性时，多采用真实世界研究。郭军等[18]采用多中心、真实世界的研究方法，发现中药联合西地那非治疗一些病因复杂的或难治性的ED安全、有效。本研究为一项纵向、前瞻性、观察性、多中心的真实世界临床研究，旨在客观评价灵泽片治疗良性前列腺增生症患者的有效性和安全性的临床课题。灵泽片中以乌灵菌粉为君，具有补肾利尿之功，其主要成分是腺苷和甘露醇类物质，可治疗心肾不交所致的失眠、健忘等症。乌灵菌粉具有显著地抗抑郁作用，其作用机制可通过缓解内质网应激进而保护细胞正常功能[19]。莪术为臣，可破血行气、逐瘀消癥、软坚散结，能够改善微循环，达到化瘀散结和抑制组织增生的作用[20,21]。浙贝母为佐，正如《本草简要方》云：“浙贝味大苦，为开郁散结化痰解毒之良品”，可清热化痰，开郁散结。泽泻为使，入肾、膀胱经，具有利水渗湿、泄热通淋，直达病所。

在实际临床应用中，灵泽片能有效改善肾虚血瘀湿阻证的前列腺增生症患者的夜尿频多、排尿无力、尿线变细、滴沥不尽、小腹坠胀、腰膝酸软等症状，患者在服药90天后IPSS、QoL评分显著改善。在治疗期间，灵泽片改善下尿路症状（LUTS）、提高生活质量平稳。不干预临床治疗的基础上，除轻度和中度患者单独用药可改善症状评分外，联合一种或两种药物，改善症状也非常显著。患者出现的不良反应可能与联合服用α-受体阻滞剂有关，整体而言，联合用药较单独使用α-受体阻滞剂和（或）5α-还原酶抑制剂出现不良反应更少，可降低ABs和(或)5ARls的副作用。灵泽片在治疗良性前列腺增生症方面值得临床推广。

本研究是在实际临床治疗中进行的，多中心的研究中包括大型的三甲医院及社区医院，在方便高龄患者就诊的同时，也使研究的覆盖面更广、结果更加真实客观。此外，由于本研究为真实世界研究，患者的脱落率较高，引起偏倚风险的增加。今后我们将会开展关于灵泽片的多中心随机对照的真实世界研究，进一步为临床提供更好的循证依据。