朱小华,贺 琼,吴子旋

(1.常州佳德医药科技有限公司,常州 213164;2.常州工程职业技术学院 检验检测认证学院,常州 213164)

艾拉莫德为抗炎和抗风湿类药,由日本富山化学工业株式会社和卫材株式会社联合研发,海南先声药业有限公司在我国申报成功后于2011年上市,商品名为艾得辛,该药于2019年进入国家医保,现广泛应用于临床治疗类风湿性关节炎。2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮为艾拉莫德起始原料之一,该化合物合成过程中会用到中间体4-氯-3-硝基苯甲醚和3-硝基-4-苯氧基苯甲醚,3种化合物的结构式见图1。

图1 3种化合物的结构式Fig.1 Structural formulae of 3 compounds

4-氯-3-硝基苯甲醚和3-硝基-4-苯氧基苯甲醚结构中含有N-氧化芳香结构,为遗传毒性致癌性物质的警示结构[1],若在工艺中残留,可能会引入到艾拉莫德药品中,患者在服用后将会对人体DNA 产生直接或间接的损伤,引起基因突变或体内诱变,增加患癌的可能性[2-3]。起始原料的质量控制在原料药注册技术要求中起着重要的作用,各药审监督机构纷纷出台了相关的技术要求文件[4-10]。因此,应对2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮中4-氯-3-硝基苯甲醚和3-硝基-4-苯氧基苯甲醚的残留量进行测定,并规定合适的限度。根据欧洲药品管理局(EMA)«遗传毒性杂质限度指导原则»规定的限度,人体遗传毒性杂质的摄入量不能超过1.5μg·d－1,艾拉莫德片临床服药剂量为50 mg·d－1,计算得到艾拉莫德原料药中基因毒性杂质不得过30μg·g－1[11-12]。故拟定4-氯-3-硝基苯甲醚和3-硝基-4-苯氧基苯甲醚的合量限量为30μg·g－1。……