徐叶青 刘菲焱 黄海华 花修凯 朱淼

摘 要：肿瘤坏死因子（TNF）是一种具有多种生物学活性的细胞因子，其过表达与多种疾病有关。目前，TNF已成为一种治疗炎症疾病极具吸引力的药物作用靶点。综述TNF小分子抑制剂的研究现状，旨在为TNF新型小分子抑制剂的设计和研究提供参考。

关键词：肿瘤坏死因子;小分子抑制剂;作用机理

1 肿瘤坏死因子小分子抑制剂研究背景

肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）是一種具有多种生物学活性的细胞因子，主要源于单核细胞和巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞[1]，在免疫反应调节、T细胞介导的组织损伤、慢性炎症的发生发展等方面具有重要作用[2]。正常水平的TNF-α可以参与抵抗细菌、病毒和寄生虫的感染，促进组织修复，引起肿瘤细胞凋亡等。然而，TNF-α在体内的大量产生和释放会破坏机体的免疫平衡，并引发多种疾病，包括多发性硬化症、败血性休克、恶质病、哮喘以及自体免疫疾病等。

TNF-α的多种生物学活性都是通过两个不同的细胞表面特异受体（TNFR）介导的，且TNFR1和TNFR2产生的信号转导通路并不完全相同[3]。因此，应用拮抗剂或者抑制剂降低患者体内的TNF-α水平或抑制其与TNFR的结合，已经成为一种临床上治疗类风湿性关节炎、节段性肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎等TNF过度表达引起的相关疾病的主要途径。

目前出现的TNF-α抑制剂主要抑制TNF-α与受体TNFR1之间的结合，通过破坏两者之间的信号传导，最终抑制TNF-α过度表达所引发的一系列疾病，主要包括合成抗体、合成小分子、天然产物、金属和多肽抑制剂[4]。……