文 婷，王海蓉*，黄 唯，欧阳金波，张春桃

(1.武汉科技大学化学与化工学院，武汉 430081； 2.东华理工大学化学生物与材料科学学院，南昌 330013)

结晶作为一种晶态化学品的分离和纯化技术在化学工业中占据着重要地位，尤其是在医药、食品、材料等行业得到了广泛的重视和发展[1]。目前，大多数药物仍然采用间歇式生产，普遍存在“批间差异”大和生产效率低的顽疾，美国食品药物管理局(FDA)曾多次强调减小药物“批间差异”的必要性，对药物结晶过程提出了更严苛的要求[2]。

晶体粒度分布(Crystal Size Distribution, CSD)是一项衡量晶体产品质量的重要指标。在制药工业中，药物晶体产品的CSD不仅会影响药物纯度、溶出速率与生物利用度等，还会影响药物生产的后续处理方式和工艺成本，因此结晶过程的CSD控制至关重要[1,3]。在工业结晶器中，通过初级成核和二次成核来生产CSD均匀的晶体产品是一项颇具挑战性的任务。目前，粒子产品工业主要依赖于后处理技术(干/湿磨)来实现CSD的调控，但这些后处理技术使工艺流程变得繁琐，生产成本增大[4-5]。近几年，随着连续结晶、原位测试技术、过程分析技术(Process Analytical Technologies，PAT)等的兴起，为设计和控制结晶过程CSD提供了新思路和新方法。

本论文基于国内外对结晶过程CSD控制的研究现状，主要围绕结晶过程强化和过程控制策略在CSD控制方面的研究展开综述，重点介绍了外加能量场以及耦合辅助技术在CSD控制方面的应用，以及目前常用的3种CSD控制策略及其优缺点、发展趋势。最后，对FDA新倡导的晶体药物质量保证体系QbC(Quality-by-Control)模式做了简单介绍，以期为CSD调控(可控定制)的深入研究及应用提供理论支持。……