张耀耀 刘云霞 程 淼 王慧兰

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，2018 年全球胃癌新发病例数103.3 万，死亡病例78.2 万，发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第5 位和第3 位[1]。我国是胃癌的高发地区，据最新资料统计，胃癌的发病率和死亡率分别位于全国恶性肿瘤的第2 位和第3 位[2]。由于胃癌起病隐匿，早期症状不典型，大多数患者确诊时已是中晚期，70%以上的胃癌患者在确诊时错过最佳手术时机，约有75%的手术切除患者治疗后复发，全身化疗仍是治疗晚期胃癌的主要方法。晚期胃癌患者接受化疗后虽然临床症状得到一定改善、生存期得以一定延长，但由于化疗药物细胞毒性大，在杀灭癌细胞的同时，正常组织也遭到破坏，带来了诸多毒副作用。许多患者因无法耐受严重的不良反应而迫使治疗中断，影响治疗效果。复方苦参注射液又名岩舒注射液，是我国自主研制的纯中药制剂，主要由苦参、白土茯苓所组成，收载于卫生部药品标准，临床上广泛用于抗肿瘤的辅助治疗。近年来，诸多研究表明复方苦参注射液可在一定程度上抑制胃癌细胞增殖，诱导胃癌细胞凋亡，提高患者的生活质量并减少胃癌患者化疗的不良反应，提高患者耐受程度，维系疗程[3]。本研究旨在通过收集有关复方苦参注射液联合化疗治疗晚期胃癌患者的随机对照临床试验，基于循证医学的思想，对复方苦参注射液联合化疗治疗晚期胃癌患者的近期疗效和安全性客观评价，以期为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）研究类型：所有的随机对照试验，无论是否采用盲法，语言不限。（2）研究对象：①所有的患者均经病理、细胞学等检查确诊为晚期胃癌；②生存期≥3 个月或卡氏评分≥60 分；③治疗前排除化疗禁忌证；④年龄、性别、种族、国籍等均不限。（3）干预措施：试验组干预措施为复方苦参注射液静滴联合化疗，对照组干预措施为单纯化疗，化疗方案同试验组。（4）结局指标：①近期疗效，有效率（response rate，RR）=（CR+PR）/总例数×100%，按照WHO 抗肿瘤药物客观疗效评价标准[4]，其中CR 指完 全 缓 解（complete relief，CR）、PR 指 部 分 缓 解（partial relief，PR）。②生存质量采用卡氏评分（KPS）评分评定，改善指治疗后KPS 评分较治疗前增加≥10 分，稳定指增减范围＜10 分，减退指治疗后KPS 评分较治疗前减少≥10 分。③化疗所致不良反应：参考WHO 毒性反应分级标准，分为0～Ⅳ度，其中Ⅰ度及以上毒性反应作为判断不良反应的结局指标，包括血细胞毒性（白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降）、胃肠道不良反应（以恶心呕吐为例）、肝功能损伤、肾功能损伤、周围神经毒性。

1.2 排除标准（1）非随机对照试验，如动物实验、综述及经验类文献；（2）研究对象基线资料不一致，无可比性；（3）干预措施不符，如复方苦参注射液非静脉注射使用，或联合放疗、手术或中医针灸、汤剂治疗；（4）信息提供不全或数据未做统计学处理的文献；（5）无相应结局指标的文献；（6）重复发表的文献仅取1 篇。

1.3 检索策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、中文期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM），并配合手工检索及追溯临床报告试验论文或相关综述的参考文献。英文检索词包括compound kushen injection、compound matrine injection、fufangkushen、stomach cancer、stomach neoplasms、stomach carcinoma、gastric cancer、gastric neoplasms、gastric carcinoma 等。中文检索词包括复方苦参注射液、复方苦参、岩舒注射液、岩舒、胃癌、胃肿瘤等。检索均采用主题词和自由词相结合的方式，并根据具体检索结果及相应的数据库进行调整。英文检索式，以Pubmed 为例：（Stomach Neoplasms（MeSH））OR（“Neoplasm,Stomach”OR“Stomach Neoplasm”OR“Neoplasms,Stomach”OR“Gastric Neoplasms”OR“Gastric Neoplasm”OR“Neoplasm,Gastric”OR“Neoplasms,Gastric”OR“Cancer of Stomach”OR“Stomach Cancers”OR“Gastric Cancer”OR“Cancer,Gastric”OR“Cancers,Gastric”OR“Gastric Cancers”OR“Stomach Cancer”OR“Cancer,Stomach”OR“Cancers,Stomach”OR“Cancer of the Stomach”OR“Gastric Cancer,Familial Diffuse”）AND（“compound kushen injection”OR“compound matrine injection”OR“fufangkushen”）AND（Chemotherapy（MeSH））。中文检索式：（“复方苦参注射液”OR“复方苦参”OR“岩舒注射液”OR“岩舒”）AND（“胃癌”OR“胃肿瘤”）AND（化疗）。检索时限均从建库至2020 年11 月，语种不限。

1.4 文献筛选及资料提取 双人双机独立利用文献管理软件首先对所检索到的文献进行剔重，两名研究者再分别阅读剔重后文献的题目和摘要，排出不相关文献，完成初筛，之后再通过阅读全文，确定文献是否真正符合纳入标准并完成数据的提取。最终，两名研究者对各自的结果行交叉核对，如遇分歧则通过讨论或由第三方协助裁定。提取的内容包括：（1）一般资料：题目、作者姓名、发表年份；（2）研究特征：样本量、研究对象的一般情况（年龄、性别、肿瘤分期）、干预措施；（3）结局指标。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane 评价手册5.1.0[5]推荐的“偏倚风险评估工具”进行文献质量评估，包括随机序列产生、分配隐匿、受试者是否采用盲法、资料收集及研究人员是否使用盲法、结局数据是否完整、是否选择性报告结果、是否有其他偏倚。质量评价由两位研究者独立进行并对各自的结果行交叉核对，如有分歧则通过讨论或由第三方协商解决。

1.6 统计学方法 应用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标，计量资料采用标准化均数差（standardised mean difference，SMD）为效应指标，并同时给出95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究的异质性采用χ2检验（检验水准为α=0.1），结合I2的大小对异质性进行定量分析。若P＞0.1 或I2＜50%，各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；反之，若P≤0.1 或I2≥50%，各研究间有统计学异质性，则采用随机效应模型进行Meta 分析，并采用亚组分析的方法探索异质性来源。对于无法行亚组分析的研究，可通过逐一剔除单个文献行敏感性分析的方法进一步探讨异质性来源，并根据敏感性分析的结果评估Meta 分析结果的稳定性和可靠性。若结局指标所纳入的研究≥10 篇时，则通过绘制漏斗图来评估是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照预先制定的检索策略，共检索到文献349 篇，经文献管理软件NoteExpress 3.2 剔除重复文献后剩余189 篇文献，通过阅读文题和摘要，排除不相关文献，初步筛选出文献64 篇，再通过阅读全文，最终纳入27 篇临床研究文献。

2.2 基本情况 根据纳入和排除标准筛选后，最终纳入文献27 篇，均为中文文献，研究均在中国进行，纳入病例2213 例，其中试验组1120 例，对照组1093例。治疗前，两组病例基本情况差异无统计学意义。纳入研究的一般情况及基线特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 全部研究均提及随机，10 篇[6-9，11，15，21，26-27，31]为随机数字表分组、1 篇[19]按就诊顺序随机、1 篇[29]通过掷硬币法随机，其余文献均未提及具体随机方法，所有文献均未提及是否实施分配隐藏和盲法，均无数据缺失和选择性报告结果，均不清楚是否存在其他偏倚。见图1。

图1 纳入研究偏倚风险

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 近期疗效 19 项研究[7-9，14-20，22-27，30-32]报道了近期疗效，共1237 例患者，试验组792 例，对照组765例，其中2 篇文献[7，15]报道复方苦参注射液使用剂量为12mL，2 篇文献[20，25]报道复方苦参注射液使用剂量为15mL，剩余15 篇[8-9，14，16-19，22-24，26-27，30-32]文献报道复方苦参使用剂量为20mL。纳入的19 项研究异质性检验结果（P=0.25，I2=17%），采用固定效应模型。根据干预措施中复方苦参注射液使用剂量的不同行亚组分析。三组异质性均被消除（P=0.58，I2=0%；P=0.93，I2=0%；P=0.86，I2=0%），仍采用固定效应模型行Meta分析。与单纯化疗相比，复方苦参注射液联合化疗能显著提高晚期胃癌患者的近期疗效，差异有显著统计学意义[RR=1.40，95%CI（1.27，1.55），P＜0.00001]。复方苦参注射液使用剂量为12mL 时，试验组近期疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.70，95%CI（1.23，2.34），P=0.001]；复方苦参注射液使用剂量时15mL 时，试验组近期疗效优于对照组，差异有统计学意义[RR=2.81，95%CI（1.74，4.54），P＜0.0001]；复方苦参注射液使用剂量为20mL 时，试验组近期疗效仍优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.29，95%CI（1.16，1.43），P＜0.00001]，见图2。通过逐项剔除的方法行敏感性分析，Meta 分析结果变化不大，提示本次研究结果较为稳健。

图2 近期疗效的Meta 分析

2.4.2 生活质量 11 项研究[15-17，19，21，24，26-29，31]比较了试验组和对照组的生存质量，共991 例患者，其中试验组502 例，对照组489 例。异质性结果显示，P=0.66，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果表明，复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗相比能显著提高晚期胃癌患者生存质量，差异有显著统计学意义[RR=1.64，95%CI（1.43，1.87），P＜0.00001]，见图3。通过逐一剔除单个文献的方法行敏感性分析，Meta 分析结果变化不大，提示本次研究结果较为稳健。

图3 生存质量改善率Meta 分析

2.4.3 不良反应（1）白细胞下降。本次分析中，有18 项研究[6-10，12-13，15-18，22-24，26，29-30，32]报道了两组白细胞下降情况，共涉及1497 例患者，其中试验组757 例，对照组740 例。异质性检验结果显示，P=0.01，I2=65%，各研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型。Meta 分析结果提示，与单纯化疗相比，复方苦参注射液联合化疗减少晚期胃癌患者白细胞下降情况，差异有统计学意义[RR=0.78，95%CI（0.68，0.88），P＜0.00001]。通过逐项剔除纳入的研究行敏感性分析，进一步查找产生异质性的原因，当只排除结果最好（邓洁2016[16]）的研究，发现余下17 项研究[6-10，12-13，15，17-18，22-24，26，29-30，32]异质性消失（P=0.87，I2=0%），因此，对余下的17 项研究[6-10，12-13，15，17-18，22-24，26，29-30，32]采用固定效应模型重新进行Meta 分析，结果表明，与单纯化疗相比，复方苦参注射液联合化疗具有减少白细胞下降的作用，差异有统计学意义[RR=0.63，95%CI（0.57，0.71），P＜0.00001]，见图4。敏感性分析提示该Meta 分析结果变化不大，结果较为稳健。（2）其他不良反应。13 项研究[9-10，12-13，15-18，23-24，29-30，32]报道了血小板下 降，Meta 分 析 结果 显 示 [RR=0.62，95% CI（0.53，0.73），P＜0.00001]；6 项研究[9，12-13，15，18，22]报道了血红蛋白下降，Meta 分析结果 [RR=0.59，95%CI（0.48，0.73），P＜0.00001]；14 项研究[6-13，15，18，22-24，32]报道了胃肠道反应的发生情况，Meta 分析结果 [RR=0.62，95%CI（0.53，0.71），P＜0.00001]；14 项研究[6，8-9，11，13，16-18，22，24，26，28，29，32]报道了肝功能损伤，Meta 分析结果提示[RR=0.47，95%CI（0.39，0.56），P＜0.00001]；5 项研究[9，15，19，20，23]报道了肾功能损伤，Meta 分析结果[RR=0.45，95%CI（0.26，0.75），P=0.003]，10 项研究[7，9-10，12，15-18，22，29]报道了周围神经毒性，Meta 分析结果显示[RR=0.51，95%CI（0.40，0.64），P＜0.00001]。上述差异均有统计学意义，各个不良反应的Meta 分析结果见表2。针对上述每个结局指标行敏感性分析发现，Meta 分析结果变化不大，提示结果较为稳健。

表2 复方苦参注射液联合化疗治疗晚期胃癌不良反应Meta 分析

综上所述，复方苦参注射液联合化疗能降低单纯化疗引起的血细胞毒性的发生率，改善胃肠道反应如恶心、呕吐症状，降低肝功能损伤、肾功能损伤、周围神经毒性的发生率。

2.5 发表偏倚 以纳入研究的近期疗效、生活质量与白细胞下降发生情况作漏斗图，发现漏斗图均存在左右不对称现象，提示可能存在发表偏倚。见图5。

图5 纳入研究发表偏倚漏斗图

3 讨论

晚期胃癌患者由于错过手术治疗的最佳时期，常以放化疗、分子靶向等治疗手段为主[33]。但放化疗严重的毒副反应以及靶向药物价格昂贵、药效个体化差异明显等问题的凸显使得这些治疗手段以双刃剑的形式存在。对于晚期胃癌患者，现代医学除了进行上述有限的姑息性治疗和对症处理外，已无更多有效的治疗手段。近年来，中医药在肿瘤辅助治疗方面优势明显，具有提高疗效、改善生活质量、缓解化疗毒副反应等特点[34]。

胃癌属于中医“胃脘痛”“噎膈”的范畴，大多数医家和学者认为胃癌的发生与正气虚损和邪毒入侵相关，以正虚、血瘀、痰阻、癌毒蕴结于胃，胃失和降为基本病机。复方苦参注射液是由苦参、白土茯苓2味药经提取加工精制而成的纯中药制剂，具有凉血解毒、清热利湿、散结止痛的作用。其主要成分为苦参生物碱类如苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐定碱等。苦参碱和氧化苦参碱可以通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化凋亡、抑制肿瘤新生血管形成、抑制肿瘤细胞黏度与浸润转移、抑制端粒酶活性、增强化疗药物的敏感性等多种途径起到全面而广泛的抗肿瘤作用[35]。另外，苦参碱和氧化苦参碱具有镇痛、止血、抗应激、抗感染、提高免疫力等作用，能够减轻放化疗的不良反应、改善患者临床症状、提高肿瘤患者生存质量[36]。

本研究共纳入27 篇有关复方苦参注射液联合化疗治疗晚期胃癌患者的随机对照试验研究，发现复方苦参注射液联合化疗在提高晚期胃癌患者近期疗效、改善患者生活质量、降低不良反应（如白细胞下降、血小板下降、血红蛋白下降、恶心和呕吐等胃肠道反应、肝功能损伤、肾功能损伤、周围神经毒性）发生率方面优于单纯化疗。

然而，本研究也存在以下局限性：（1）检索范围虽涉及国内外不同数据库，但最终所纳入的研究均为国内进行的单中心、小样本随机对照试验，期待不同国家参与的多中心、大样本随机对照试验的实施能增强此次Meta 分析结果的论证强度；（2）纳入的研究试验设计上有失严谨，均未提及是否实施分配隐藏和盲法，均未报告是否有其他偏倚的存在。上述因素增加了此次结果的实施偏倚和测量偏倚的风险。（3）本次研究所纳入的文献中涉及的化疗方案繁多，在Meta 分析时并未针对该因素行亚组分析等处理探讨对最终结果所造成的影响。（4）由于所纳入的文献中鲜有对患者无进展生存期、3 年生存率、5 年生存率等远期疗效指标的报道，因此本研究仅从近期疗效方面分析了复方苦参注射液的有效性，最终结果存在一定的片面性。（5）本研究发表偏倚评估提示存在发表偏倚，可能是由于未发表的灰色文献或阴性结果文献无法被检索导致。

总之，复方苦参注射液在晚期胃癌患者化疗过程中具有增效减毒作用，是一种较有效的化疗辅助用药。受到纳入研究的质量、样本量等原因的限制，本研究结论仍需更多高质量、多中心、大样本的临床随机对照试验的进一步验证。