段涵敏 石 喆 卢肇骏 牟艳嫣 郑卫军 陈如程

重症肺炎属肺炎的特殊类型，其病理改变主要为肺部组织炎症性疾病，且病变范围较大，临床表现可见呼吸困难、意识模糊、心率加快，并发全身组织器官损伤[1]。脓毒血症和器官衰竭是重症肺炎死亡的主要原因，抗感染、干预炎症是主要的治疗手段[2]。但近年来因为抗生素不合理利用，病原体不断变迁[3]，病原菌不断出现耐药性[4]，且病后感染会造成治疗失控[2]，使治疗难度进一步增加。血必净作为一种有解毒、去除炎症介质等功效的中药注射剂，目前有不少临床试验已证实其能有效治疗重症肺炎[5-7]，但尚未有对常规西药联合血必净治疗重症肺炎的有效性进行系统性评价。为此，本文选取相关文献进行Meta分析，以期为临床上西药联合血必净治疗重症肺炎提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）研究类型：随机对照试验；（2）研究对象：患有重症肺炎的中老年人群，重症的标准参考重症肺炎诊断标准[8]；（3）干预措施：观察组为用血必净联合常规方法治疗重症肺炎，对照组为用常规方法治疗重症肺炎，观察时间为7～14 天；（4）纳入的文献包括的结局指标：主要指标为临床总有效率[临床总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%]，参照《中药新药临床研究指导原则》诊断标准[9]（治愈：主要症状消失，体温正常，肺部啰音消失，复查胸部X 线示肺部病灶吸收，白细胞计数恢复正常；显效：病情明显恢复，但上述有1 项未恢复正常；有效：主要症状减轻，肺部啰音好转，胸部X 线示肺部病灶未完全吸收，白细胞计数较前好转。无效：症状、体征及胸部X 线检查、白细胞计数异常情况无改善或加重）；次要结局指标为临床治愈率（临床治愈率=治愈例数/总例数×100%）、白细胞（WBC）水平、治疗后血清C 反应蛋白（CRP）水平、动脉血氧分压（PaO2）。研究中若包含一项或以上结局指标，则将其纳入分析。

1.2 排除标准 （1）未采用上述指标作为结局指标；（2）非随机对照试验；（3）科普类文章；（4）动物研究；（5）数据不全的文章；（6）重复发表的文章。

1.3 文献检索 检索中国知网、中国生物医学文献光盘数据库、万方数据库、维普数据库、PubMed 数据库、Embase 中的常规西药联合血必净治疗中治疗肺炎的文章，中文检索词包括“血必净”“肺炎”“重症肺炎”等，英文检索词包括“Xuebijing”“pneumonia”“severe pneumonia”等，并依照纳入排除标准筛选，搜索年限为建库至2020 年6 月。

1.4 资料数据提取 两名研究人员独立进行筛选文献、文章质量控制、数据提取。筛选文献包括通过标题和摘要进行初筛，阅读全文进行细筛，最后再提取所需信息。过程中有任何分歧通过第三方解决。摘取的信息有：作者、文章发表时间、观察组和对照组人数、基线和结局指标、观察时间、干预措施、肺炎类型。

1.5 质量评价 用Review Manage 软件进行质量评价。纳入的文章用Cochrane 评价员手册5.1.0 进行风险评估。评估主要包括是否通过随机序列生成进行随机分配、分配是否有隐蔽性、参与者和人员是否运用了盲法、结果评估是否用了盲法、结果数据是否不完整、是否有选择性报告、其他这七个方面，2 名评价员根据如上评价指标，针对每一项研究结果，根据上述7 条标准对文献作出低偏倚风险（≤2 个高偏倚），中偏倚风险（≤4 个高偏倚）及高偏倚风险（＞5 个高偏倚）的评价。

1.6 统计学方法 应用R 3.6.1 软件对结果进行Meta 分析。分类变量用相对危险度（RR）表示分析结果，连续变量用均数差（MD）表示，RR 和MD 都用95%可修区间（CI）表示合并结果，若P＜0.05 则认为差异无统计学意义。对纳入的研究的合并结果进行异质性检验，若P＞0.1，I2≤50%，可认为异质性很小，采用固定效应模型分析；反之则认为存在异质性，用随机效应模型，均使用森林图表示结果。若异质性较大，则以观察时间进行亚组分析，并进行敏感性检验。利用漏斗图及Egger's 检验行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初筛得827 篇文献，经过精筛去重后最终留下23 项研究，均为随机对照研究，都是中文文献，没有符合要求的英文文献。流程图，见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献 通过严格筛选，最后有23 篇文献[10-32]被纳入，均为随机对照研究，干预措施均为常规西药联合血必净治疗重症肺炎，疗程为7～14 天。共纳入2188 例，观察组1096 例，对照组1092 例。具体文献情况见表1。

表1 纳入研究基本信息

23 篇文献中，有7 篇采用随机数字表法[16-19，21-23]，剩余未明确说明随机的方法，纳入文献的风险偏倚评估见图2。

图2 文章质量评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 临床总有效率 13 篇文章[10，12-13，16，20-22，24-27，31-32]报告了有效率，各组之间没有异质性（P=0.45，I2=0%），采用固定效应模型分析。结果说明，试验组的有效率高于对照组（RR=1.22，95%CI[1.15，1.28]，P＜0.001）。见图3。

图3 两组临床有效率Meta 分析

2.3.2 临床治愈率 8 篇文章[11，15，18-19，23，28-30]报告了治愈率，各组之间异质性很小（P=0.26，I2=22%＜50%），故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果说明，试验组治愈效果优于对照组（RR=1.21，95%CI[1.10，1.33]，P＜0.001）。见图4。

图4 两组临床治愈率Meta 分析

2.3.3 CRP 指标 7 篇文章[12-13，15，21，23，28，31]报告 了CRP，各组之间存在异质性（P＜0.01，I2=76%），采用随机效应模型。结果指出，治疗后试验组CRP 指标低于对照组（MD=-10.70，95%CI [-13.80，-7.60]，P＜0.01）。见图5。

图5 两组C 反应蛋白指标Meta 分析

2.3.4 WBC 水平 14 篇文章[12-15，17，20，22-23，25，28-32]报 告了WBC 水平，各组之间有较大的异质性（P＜0.01，I2=85%）采用随机效应模型分析。结果指出，治疗后试验组WBC 水平低于对照组（MD=-2.43，95%CI[-3.12，-1.75]，P＜0.01）。见图6。

图6 两组白细胞水平Meta 分析

2.3.5 治疗后PaO212 篇文章[11-13，17，20-21，23，25，27-28，31-32]报告了PaO2，各组之间有较大的异质性（P＜0.01，I2=87%），采用随机效应模型分析。结果可得，治疗后观察组PaO2指标高于对照组（MD=11.13，95%CI[8.67，13.59]，P＜0.01）。见图7。

图7 两组氧分压Meta 分析

2.4 不同疗程亚组分析 Meta 分析结果显示，CRP指标（I2=76%）、WBC 水平（I2=85%）、PaO2（I2=87%）的结果存在较大的异质性，且敏感性分析无法判断来源，遂根据疗程对上述指标开展亚组分析，以疗程＞10 天为长疗程，≤10 天为短疗程。亚组结果见表2。

表2 不同疗程亚组分析表

2.5 发表偏倚评估 通过漏斗图对临床总有效率（主要指标）判断发表偏倚，分析发现，漏斗图不对称，Egger's 检验结果显示（t=3.20，P=0.008）本次研究存在发表偏倚。见图8。

图8 发表偏倚漏斗图

2.6 各结局敏感性分析 对各结局指标进行敏感性分析，逐一剔除各项研究发现，各结局指标合并效应量变化较小：最小和最大合并效应量，临床治愈率为（1.18，1.34），临床有效率为（1.20，1.26），治疗后CPR（-11.57，-9.42），治疗后WBC（-2.58，-2.14）。敏感性分析结果显示此次Meta 分析结果可信程度高。

3 讨论

本Meta 分析共纳入23 篇文献，共有2188 例患者。根据结果，常规西药联合血必净治疗重症肺炎可以提高临床有效率和治愈率，差异有统计学意义。有效率（RR=1.22，95%CI[1.15，1.28]，P＜0.01），治愈率（RR=1.24，95%CI [1.11，1.38]，P＜0.01），可供临床参考。而且在改善CRP 指标（MD=-10.70，95%CI[-13.80，-7.60]，P＜0.01）、改善WBC 水平（MD=-2.43，95%CI[-3.12，-1.75]，P＜0.001）、提高氧分压（MD=11.13，95%CI[8.67，13.59]，P＜0.01）方面，联合血必净的治疗效果优于常规西药治疗。

因CRP 指标（I2=76%）、WBC 水平（I2=85%）、PaO2（I2=87%）存在较大异质性，故尝试通过亚组分析解释。回顾研究，其异质性来源可能是由于对照组的疗程不统一，而样本量的差异同样可能导致异质性，虽然使用了随机效应模型合并统计量，但所得结果仍趋向于参考。

重症肺炎属中医“肺痈”“喘症”范畴[33]。血必净是一种中药注射液，主要成分是红花、赤芍、川穹、丹参、当归等[34]，红花活血通经、散瘀止痛，红花黄色素A 用于抗炎[35]；赤芍清热凉血、活血祛瘀；川芎活血化瘀、祛风止痛；丹参、当归具有免疫调节作用。血必净可有效作用于炎症靶点[36]，抑制机体炎症因子释放，降低患者的降钙素原、CRP、白介素-6 等炎症因子水平[37]；并且在用药后能扩张血管、抑制血小板聚集，继而重吸收纤维组织，清除内毒素，提高特异性免疫功能，避免机体释放炎症介质，对感染病灶起到明显的消炎作用[38]。再结合本Meta 分析的研究结果，常规西药联合血必净治疗重症肺炎在抗感染、拮抗毒素、改善炎症反应、调节免疫、提高氧和等方面较单纯西医治疗有更大的优势。

本研究尚存在以下不足：（1）纳入的文献中样本含量不足；（2）部分研究没有严格按照盲法，可能产生偏倚；（3）纳入的研究临床观察时间不统一等。

综上所述，本次Meta 分析研究结果提示常规西药联合血必净治疗重症肺炎存在一定优势，可以清除毒素、调节免疫、减轻炎症反应，提高患者的生存质量。由于本研究纳入的文章数量有限，样本量普遍较小，且存在一定的发表偏倚，故所得结论存在一定的局限性，期待更多设计严格、实施规范的多中心随机双盲试验来进一步证明血必净在重症肺炎的临床价值。