胡明淼 陈梦捷 梁月娟 王 鹤

1.广西医科大学附属武鸣医院妇科，广西南宁 530199；2.广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科，广西南宁 530021

卵巢恶性生殖细胞肿瘤占卵巢恶性肿瘤的5%～7%[1]，是一种罕见的卵巢恶性肿瘤，主要发生在青少年时期[2]。根治性手术治疗使年轻患者丧失了生殖系统的发育和功能，严重影响生活质量[3]。1978 年Forney等[4]首次报道了1例18 岁内胚窦瘤患者行保留生育功能治疗后获得妊娠。经过长期的临床尝试及验证，目前卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能的治疗已达成共识[5]，保留生育功能手术治疗是卵巢恶性生殖细胞肿瘤的标准术式，无论分期早晚，均可行保留生育功能手术治疗[6]。虽然卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能的治疗已趋于成熟，生存率也越来越高，但在提高生存率的同时，临床医生更加需要关注患者的卵巢生殖内分泌功能，本研究以妊娠率及月经正常率为效应量，进行单臂研究的meta 分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略

系统搜索PubMed、EMbase 等英文数据库及知网、万方等中文数据库的所有涉及卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后的月经情况及生育变化的相关文献，搜索时间为建库至2021 年1 月。中文检索词为：卵巢恶性生殖细胞肿瘤、保留生育功能手术、化疗、化学治疗、内分泌、月经、生育、妊娠、生殖功能、内分泌功能；英文检索词为：malignant ovarian germ cell tumors、fertility preserving surgery、chemotherapy、chemical treatment、endocrine、menstruation、fertility、pregnancy、reproductive function、endocrine function。采用主题词、关键词相结合的方法进行检索。设计适当的检索策略，仔细浏览和评价检索结果，下载全文并阅读，若参考文献中发现有价值的文献可再次进行检索下载。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①关于卵巢恶性生殖细胞肿瘤治疗的病例系列研究；②治疗方案为行保留生育功能手术且术后化疗的文献；③报道治疗后的月经情况及生育变化的文献；④文献汇总结果可以用相应的统计指标表述。排除标准：①综述类文献；②相同作者相似内容的重复报告；③原始数据不完整，无法利用的文献；④报道总病例＜10例的文献（由于单个病例结果对率的影响过大，因此予以排除）。

1.3 数据提取与质量评价

从文献中提取的数据主要包括：第一作者，发表年限，总样本数，生存例数、计划妊娠例数、妊娠成功例数、复发例数、观察月经例数、月经正常例数、流产例数、停经例数、闭经例数、卵巢早衰例数等。计划妊娠例数指有生育要求的患者，观察月经例数指治疗前已有月经的患者。停经指原有月经周期停止6 个月内；闭经指停经6 个月以上。卵巢早衰指卵泡刺激素（FSH）＞40 mIU/mL，抗缪勒管激素（AMH）＜0.01 ng/mL；辅助生殖技术指体外受精联合胚胎移植技术（IVF）。使用NOS 量表[7]对文献质量进行评估，≥7 分认为可靠，＜7 分认为不可靠。

1.4 统计学方法

采用R3.6.1 软件进行数据分析，依据效应质变为率的单臂研究meta 分析方法[8-9]，采用单个率的meta分析进行合并，不符合正态分布数据，需要校正（本研究均为校正后的率）；采用I2评价纳入研究间的异质性，I2>50%提示纳入研究存在异质性，采用随机效应模型合并统计量，否则采用固定效应模型。以研究效应量为横轴，效应量的标准误为纵轴，绘制漏斗散点图，判断是否存在发表偏倚。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

本研究最终选取13 篇文献[10-22]，727例患者。基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本信息

2.1 卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者的妊娠率及后代情况

13 篇文献[10-22]共284例卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者有生育要求，I2=33%、P=0.12，采用固定效应模型合并统计量，结果显示卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者的合并妊娠率为88%（95%CI：84%～92%），见图1。共记录了238例患者生育了348个后代，均未发现有致畸、致残及对智力的负面影响记录。

图1 卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者妊娠率的森林图

2.2 卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者的月经正常率

13 篇文献[10-22]共592例患者在卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗前已有月经，I2=78%、P ＜0.01，采用随机效应模型合并统计量，结果显示卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者的合并月经正常率为90%（95%CI：85%～95%）。见图2。

图2 卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者月经正常率的森林图

2.3 发表偏倚

以卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者的妊娠率为例进行发表偏倚检验，漏斗图显示左右大致对称，该研究没有发现明显的发表偏倚。见图3。

图3 卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者妊娠率的漏斗图

2.4 卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者内分泌及生育变化情况

12 篇[10-19，21-22]文献介绍了卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者停经、闭经、卵巢早衰、确诊不孕、辅助生殖情况。见表2。

表2 卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者内分泌及生育变化情况（例）

3 讨论

3.1 卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后的妊娠情况

除了ⅠA 期患者，手术后化疗是卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者不可缺少的一部分[7]。影响患者生育功能的主要问题有：①手术对输卵管功能的机械影响；②化疗对卵巢功能的药理作用[23]。Brewer 等[24]报道了16例经保守性手术和化疗的卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者，5例妊娠患者中有1例两次足月妊娠，在后代中没有发现出生缺陷或其他畸形。Zanetta 等[25]对128例接受卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗的患者进行生育统计，73例接受辅助化疗的患者中有20例曾尝试受孕，55例未接受辅助化疗的患者中有12例曾尝试受孕。在接受化疗的患者中，有16例患者成功怀孕41 次，其中26例正常胎儿，2例胎儿畸形，9例流产（其中有1例患者先天染色体嵌合异常流产3 次），4例终止妊娠[3例人工流产、1例食糜症患者（46 XY/46 XX）]；在未接受化疗的患者中，有9例患者成功怀孕14 次，其中12例妊娠胎儿正常，2例终止妊娠（1例畸形）。总体上，卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者观察到4例（7.27%）畸形，其中未接受过化疗患者妊娠中有1例（7.14%），接受化疗患者妊娠中有3例（7.31%）。如果排除先天染色体嵌合异常患者，流产率为11.5%，在正常人群的流产率范围内（10%～15%）；但畸形率为7.27%略高于正常人群的3%，而接受化疗和未接受化疗的患者畸形率相近[25]。Gadducci 等[26]研究显示，保留生育功能的卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者生育后代的畸形率略高于一般人群，与Zanetta 等[25]的报道相似，但均无证据表明其与化疗有直接关系，不能排除一些潜在的遗传疾病或发育有关诱发后代的畸形发生。本研究纳入的13 篇文献共284例卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者有生育要求，成功妊娠例数238例，合并率妊娠率为88%，与其他大部分研究相似[5,24]。238例妊娠患者中自然流产37 次，流产率为10.6%，与Zanetta 等[25]的报道相当，而且均未发现流产与保留生育功能治疗有直接的关联。

3.2 卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后的内分泌（月经）情况

化疗对卵巢功能可能有不同程度的损伤，目前化疗对卵巢功能影响的机制尚未完全阐明，可能有两个方面影响卵巢功能：①抑制颗粒细胞；②直接作用于卵母细胞，从而破坏卵巢内部的微血管网，降低卵巢血供影响卵巢功能[27]。化疗期间，有95%以上的患者会出现闭经，治疗结束后恢复正常月经，这种损伤是一过性的，停药后2～3 个月内大多数患者月经可以恢复正常，最久19 个月[28]。本研究结果显示，卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者的合并月经正常率为90%。592例治疗前已有月经的患者中有515例患者在化疗中可有不同程度的月经改变，但大多在化疗停止后3～6 个月内恢复正常，闭经患者均在15 个月内恢复正常。Turkmen 等[5]研究报道的69例卵巢恶性生殖细胞肿瘤保生育治疗的患者有9例出现卵巢早衰现象，但没有证据表明与手术及化疗有直接关系。Brewer 等[24]研究显示，在接受保留生育能力手术和化疗的16例卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者中，除1例因妊娠失随访、1例仍处于月经前期，其余14例患者中，10例（71%）在化疗期间及化疗后月经功能正常，3例化疗期间月经不规律或无月经，但在治疗结束后6 个月内恢复正常月经功能，未出现卵巢早衰患者。本研究的月经正常率高于该文献，可能是文献选择的原因。尽管如此，还是可以认为，保留生育功能的手术治疗及标准化疗对大部分卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者的卵巢功能影响为暂时性的，这种影响是有限的，未发现对月经及生育功能持续性的影响。

本研究存在一定缺陷，纳入研究均为单臂研究，部分文献数据的缺失可能会导致结果偏倚；某些因素的研究样本量较少可能存在发表偏倚；缺乏更多的原始数据无法进一步做亚组分析。本研究结果显示卵巢恶性生殖细胞肿瘤保留生育功能治疗后患者的妊娠情况较好，且对月经的影响相对较小。受限于研究的原始数据，文献的异质性较高，有待更全面、更有说服力的文献及数据，可以根据不同的条件进行亚组分析，得出更有说服力的结论。