刘寰宇 王焱冰 杨涛 崔人匀 安炯俊 陈健 郝力争 李忠

摘要 目的：探究芪甲扶正方治療肺腺癌相关性疲乏的作用机制。方法：基于中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、中医药综合数据库（TCMID）、Pubchem、Swiss Target Prediction等数据库收集芪甲扶正方有效成分及作用靶点;通过GeneCards、OMIM等数据库获取“肺腺癌相关性疲乏”相关靶基因;将药物靶点映射到疾病靶点集合上，获取交集基因;使用String构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络;通过Cytoscape构建药物-成分-靶点调控网络;利用DAVID数据库对芪甲扶正方治疗肺腺癌相关性疲乏的靶点进行基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析;运用Genebank数据库分析交集基因的组织器官定位;利用AutoDock Vina_1.1.2分析主要活性成分和关键靶点的结合能力，并使用PYMOL软件将对接结果进行可视化展示。结果：调控网络共包含9味中药、108种活性成分、87个靶基因;和CASP3、VEGFA、EGFR、MYC、IL-6;KEGG富集分析涉及PI3K-AKT、p53、TNF、MAPK、ErbB、Ras、FoxO等通路;关键基因主要分布在肺、红细胞、T细胞、B细胞;分子对接结果表明EGFR与木犀草素、IL-6、MAKP3与β-谷甾醇、MAKP8与鞣花酸具有较强的结合能力。结论：芪甲扶正方活性成分鞣花酸、β-谷甾醇等，可能通过作用于EGFR、IL-6、MAKP3、MAKP8等靶点，进而通过调节PI3K-AKT通路发挥对肺腺癌相关性疲乏的治疗作用。

关键词 肺腺癌;癌因性疲乏;芪甲扶正方;网络药理学;分子对接;鞣花酸;IL6;PI3K-AKT

Abstract Objective：To explore the action mechanism of Qijia Fuzheng Formula in the treatment of fatigue-related lung adenocarcinoma.Methods：Based on databases such as TCMSP，TCMID，Pubchem，Swiss Target Prediction，etc.，the active ingredients and targets of Qijia Fuzheng Formula were collected; relevant target genes of “pulmonary adenocarcinoma-related fatigue” from databases such as GeneCards and OMIM were obtained; drug targets were mapped to diseases target set.The intersection genes on the target set were obtained; String was used to construct a protein-protein interaction（PPI） network; Cytoscape was used to construct a drug-component-target regulatory network;DAVID database was used to enrich（GO，KEGG） analysis of the targets of Qijiafuzheng Formula in the treatment of lung adenocarcinoma-related fatigue; Genebank database was used to analyze the tissue and organ location of intersection genes; AutoDock Vina_1.1.2 was used to analyze the main active ingredients and key binding ability of the target，and PYMOL was used software to visualize the docking results.Results：The drug-compound-target network consisted of 9 drugs，108 compounds and 87 targets; and CASP3，VEGFA，EGFR，MYC，IL-6; KEGG enrichment analysis involved PI3K-AKT，p53，TNF，MAPK，ErbB，Ras，FoxO and other pathways; key genes were mainly distributed in lungs，red blood cells，T cells，B cells; molecular docking results showed that EGFR and luteolin，IL-6，MAKP3 and β-sitosterol，MAKP8 and ellagic acid had strong binding ability.Conclusion：The active ingredients of Qijia Fuzheng Formula，such as ellagic acid and β-sitosterol，may act on EGFR，IL-6，MAKP3，MAKP8 and other targets，and then play a role in the treatment of lung adenocarcinoma-related fatigue by regulating the PI3K-AKT pathway effect.

Keywords Lung adenocarcinoma; Cancer related fatigue; Qijia Fuzheng Formula; Network pharmacology; Molecular docking; Luteolin; IL6; PI3K-AKT

中圖分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.008

癌症相关性疲劳（Cancer Related Fatigue，CRF）是80%肿瘤患者正在或已经经历过的虚弱症状[1]，具有多维度、多阶段、不可缓解等特点，近年来随着肿瘤治疗理念由传统的对抗治疗到姑息治疗理念的转变，癌性疲乏已经引起越来越多肿瘤研究者的关注[2]。虽然国内外关于药物干预癌性疲乏的临床研究逐年增加，但目前尚无理想治疗药物[3-4]。正所谓“精气夺则虚”，中医将此种虚弱症状归属于“虚劳”辨治，提出其病机为“多脏腑亏损，气血阴阳同虚”[5]，特点为“虚损劳衰不断加重”，治当以扶正为主，祛邪为辅[6]，注重攻补兼施，调补脾肾[7]。

芪甲扶正方是遵《黄帝内经》“虚则补之”“劳者温之”“损者益之”的治疗思想组方而成，具有健脾益肾、固摄扶正的作用，由黄芪、鳖甲、乌梅、仙鹤草、瓦楞子、秦艽、半枝莲、莪术、鼠妇等药物组成，方中黄芪甘温，中黄表白，白入肺，黄入脾，合治“脱力劳伤”之仙鹤草共为君以奏健中州之效，醋鳖甲咸寒入肾软坚散结、破瘀通经，乌梅酸涩平入肝为臣，莪术、鼠妇、秦艽、半枝莲、煅瓦楞子为佐，以奏健脾益肾、固摄扶正之效。已在临床应用多年[8]。本团队既往临床研究表明，其能配合西医基础治疗改善非小细胞肺癌患者尤其是肺腺癌患者乏力、气短的症状[9]。虽然芪甲扶正方的临床疗效明确，但其具体的分子作用机制不清，有待进一步探索。

因此，本研究运用具有预测中药复方干预疾病分子机制作用的网络药理学方法和具有预测复合物结合能作用的分子对接技术[10]，通过多种网络数据库，从多组分、多靶点整体分析并预测芪甲扶正方治疗肺腺癌相关性疲乏的潜在药理学机制，旨在初步阐释芪甲扶正方治疗肺腺癌相关性疲乏的作用机制。具体研究流程见图1。

1 资料与方法

1.1 筛选芪甲扶正方活性成分并预测成分作用靶点

以“乌梅”“仙鹤草”“黄芪”“秦艽”“半枝莲”“莪术”等芪甲扶正方所含中药为关键词，依次检索中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）[11]收集药物活性成分，并以药物口服生物利用度大于等于30%和药物相似性大于等于0.18为筛选阈值，进一步筛选有效活性成分;然后以中医药综合数据库（TCMID）（http：//www.megabionet.org/tcmid/）平台检索鳖甲活性成分;最后经Pubchem数据库（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获得鼠妇、瓦楞子等药物的活性成分[12-13]。

以上述有效成分为关键词分别检索TCMSP和有机小分子生物活性数据库（Swiss Target Prediction）（http：//www.swisstargetprediction.ch/）[11]，获取上述有效活性成分对应的作用靶点。

1.2 肺腺癌相关性疲乏靶点获取

以“Cancer-related fatigue of lung adenocarcinoma”为关键词，检索GeneCards（http：//www.genecards.org/）、人类孟德尔遗传综合数据库（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）（http：//www.omim.org/）等数据库，将所得靶点合并去重后得到肺腺癌相关性疲乏的疾病靶点。

1.3 获取药物-疾病交集靶点

将芪甲扶正方活性成分作用靶点与肺腺癌相关性疲乏相关靶点进行映射，得到芪甲扶正方治疗肺腺癌相关性疲乏的潜在靶点;将以上筛选出的靶标通过Uniprot（http：//www.uniprot.org/）数据库转换成对应的基因名，舍弃无法找到基因名的靶标。

1.4 构建芪甲扶正方治疗肺腺癌相关性疲乏的PPI网络并筛选重要靶点

使用STRING数据库，将1.3收集的芪甲扶正方治疗肺腺癌相关性疲乏的潜在靶点复制到Multiple proteins，物种来源选择Homo sapiens，输出tsv.结果;并使用Cytoscape软件进行可视化，设置其中心靶点重要性优于外周。

1.5 构建药物-成分-靶点调控网络

选取药物、靶点、靶点相关的药物活性成分输入Cytoscape构建药物-成分-靶点调控网络并根据度值（degree）将活性成分和靶点进行排序。

1.6 药物治疗疾病组织器官定位

使用Genecard数据库将各组织的靶基因分别与药物疾病交集基因进行映射，以明确肺腺癌相关性疲乏基因的分布。

1.7 交集基因富集分析

研究使用DAVID数据库（https：//david.ncifcrf.gov/）对上述所得交集靶基因进行基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析[14]。其中GO分析包括分子功能（Molecular Function，MF）、生物过程（Biological Process，BP）、细胞组成（Cellular Components，CC）。

1.8 分子对接

研究使用AutoDock Vina_1.1.2将前30个成分与前5个靶基因进行分子对接分析，验证其相互作用活性。1）经TCMSP平台下载前30个成分的（“mol2“格式）信息，依次为分子结构加氢原子（通过Open Babel），加电荷（选择MMFF94力场）、能量最小化，将化合物转化为PDBQT格式文件（通过AutoDcok Tools）。2）从PDB网站（http：//www.rcsb.org/）获取前5个靶点蛋白。3）利用AutoDock Tools分离靶蛋白、相应配体，添加氢原子并计算电荷后导出PDBQT格式文件;并使用AutoDock Tools确定对接盒子的大小和中心，对接盒子的中心定义为蛋白晶体结构原配体的中心，大小包裹原配体所在活性位点关键残基。4）最后使用Vina依次将活性成分与靶蛋白进行对接，提取对接打分，使用PyMol（V2.4.0）进行对接结果的可视化展示。

2 结果

2.1 药物活性成分筛选和靶点预测结果

通过上述数据库检索芪甲扶正方中9味中药所含的化合物后，根据OB和DL值共筛选出108个化合物，黄芪20个，乌梅8个，仙鹤草5个，秦艽2个，莪术3个，半枝莲29个，鳖甲16个，瓦楞子7个，鼠妇34个;根据度值筛选出前30个活性成分，如表1;预测靶点5 132个。

2.2 疾病潜在基因靶点

检索各数据库合并去重后，共获得与肺腺癌相关性疲乏相关靶点1 263个。

2.3 药物治疗疾病作用靶点集

将5 132个芪甲扶正方作用靶点与1 263个肺腺癌相关性疲乏关联靶点进行映射，得到一个含87个基因的基因集合，可能是芪甲扶正方治疗肺腺癌相关性疲乏的作用靶点。

2.4 芪甲扶正方治疗肺腺癌相关性疲乏的PPI网络及重要靶点 将上述所得87个交集靶点，导入STRING数据库，得到一个包含1 179条边，87个节点，平均度值为27.1的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络;下载PPI网络、导入Cytoscape3.7.1后，通过Network analyzer功能对PPI网络进行拓扑分析，最后根据度值筛选出CASP3、VEGFA、EGFR、MYC、IL-6、CCND1、ESR1、MAPK3、MAPL8、PTGS2等靶点，可能为药物发挥作用的重要靶点，如图2所示。

2.5 药物-成分-靶点调控网络 如图3药物-成分-靶点调控网络所示，鼠妇、半枝莲所含化合物最多，其次为黄芪、鳖甲、仙鹤草、乌梅;网络中度值较高的前5个药物成分槲皮素、山柰酚、黄芩苷、鞣花酸、异鼠李素，可能为发挥治疗作用的关键成分。度值较高的前5个靶点CASP3、VEGFA、EGFR、MYC、IL-6，可能是发挥治疗作用的重要靶点。

2.6 组织器官定位分析结果 依次以Red blood cell、T cell、B cell、Mitochondria、lung、Adrenal gland、Spleen为关键词查询GeneCards数据库，获取相关组织器官靶基因后与药物芪甲扶正方治疗肺腺癌相关性疲乏的潜在基因进行映射，如图4所示：芪甲扶正方治疗肺腺癌相关性疲乏的87个潜在基因可全部作用于红细胞、T细胞、B细胞，大部分作用于肺72个、脑36个、肾上腺30个，少数作用于线粒体6个、脾脏4个。

2.7 富集分析结果

2.7.1 GO富集分析结果 GO富集获得BP条目278个、CC条目38个、MF条目80个（P<0.05），根据Count值分别筛选前10个条目，采用条形图展示（图5），BP主要表现为促进RNA聚合酶Ⅱ启动子的转录、抑制凋亡、抑制药物阳性反应、调控DNA转录模板化过程、正向调控细胞增殖、正向调控基因表达、脂多糖的反应、对有毒物質的反应、细胞衰老、雌二醇反应;CC富集在细胞（核、质、膜）、细胞液、细胞外间隙、胞质的核周围区域、以及内质网和线粒体等细胞器;MF主要涉及蛋白结合、酶结合、转录因子活性、ATP结合、蛋白激酶活性等。提示芪甲扶正方可对多部位进行调控发挥作用。

2.7.2 KEGG富集分析结果 KEGG富集分析筛选出83条信号转导通路，Count排序前10的通路见图6，包括PI3K-AKT信号通路、p53信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、催乳激素信号通路、HIF-1信号通路、甲状腺激素信号通路、分裂原激活的蛋白激酶信号通路、ErbB信号通路、Ras信号通路、FoxO信号通路。

2.8 分子对接结果 根据度值排序的前30个成分与前5个基因结合能见表2。结合能较高的4个对接模式图分别为A：MAKP8-鞣花酸，B：IL-6-β-谷甾醇，C：EGFR-木犀草素，D：EGFR-木犀草素。如图7所示，图中蓝色实线：代表氢键、灰色虚线：代表疏水作用。

3 讨论

3.1 芪甲扶正方所含关键活性成分

研究共获得中药活性成分108个，关键靶点87个，以黄芪、仙鹤草、鼠妇所含活性成分最多，以黄酮类为主，具有抗炎、抗肿瘤作用，将上述108个成分中度值较高的30个核心成分与重要靶点进行分子对接，其结果表明EGFR与木犀草素、IL-6、MAKP3与β-谷甾醇、MAKP8与鞣花酸具有相对高的结合能力，提示木犀草素、β-谷甾醇、鞣花酸可能为芪甲扶正方发挥治疗作用的重要成分。以上成分可能通过抑制肺腺癌的增殖、阻滞细胞周期、促进肺腺癌的凋亡等抗肿瘤作用改善肺腺癌患者的疲乏情况。其中，木犀草素主要来源于仙鹤草，属于黄酮类化合物，可抑制肺癌细胞的增殖[15]。鞣花酸主要来源于仙鹤草，属于天然多酚化合物，能抑制乳腺癌[16]、黑色素瘤[17]、胃癌[18]，阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡[19]、改善炎症[20]，抑制线粒体呼吸和肺癌细胞增殖[20]。β-谷甾醇主要来源于秦艽和半枝莲，为膳食植物甾醇，能预防多种肿瘤的发生和生长，通过阻滞肺癌A549细胞周期于G2/M期来抑制细胞增殖[21]，同时促进细胞凋亡[22]，发挥抗肿瘤作用。

3.2 芪甲扶正方潜在的关键靶点分析

PPI网络结果提示芪甲扶正方调节的靶蛋白与肺腺癌相关性疲乏相关的靶蛋白间具有复杂的相互作用关系;将调控网络中靶点中以度值排序，初步分析前5个重要靶点多对细胞凋亡、炎症、免疫等肿瘤相关的经典表型具有调节作用，其中caspase-3是执行细胞凋亡的蛋白酶[23];EGFR是一种酪氨酸激酶受体，其过表达或突变与细胞增殖有关[24]，Landi等[25]的研究表明IL-7，IL-16和VEGF-A的减少可能与慢性疲劳综合征有关;进一步分析发现，以上靶点可能通过调节炎症表型发挥作用，这与既往研究报道指出的炎症介质失调学说提出的炎症介质表达增加在肿瘤患者疲乏的发生机制中起着重要作用的观点相一致[26]，Rich等[27]的研究表明癌症患者的疲劳症状、不良生命质量和治疗结果均与肿瘤或宿主产生的炎症介质有关，如IL-6、IL-1β、IL-10以及TNF-α等，其中IL-6研究的最为广泛，如Wu等[28]的研究发现围手术期胃腺癌患者疲乏评分与血浆IL-6的水平正相关。Inagaki等[29]亦得出IL-6可能在晚期癌症患者的疲劳中发挥作用的结论。总结可发现肿瘤、炎症、肿瘤相关性疲乏三者之间相互影响，其中炎症在肿瘤过程中发挥的作用已有总结[30]，而炎症和肿瘤相关性疲乏之间的关系将是我们后续研究关注的重点。

3.3 芪甲扶正方治疗肺腺癌相关性疲乏的潜在机制分析

GO富集分析结果表明，芪甲扶正方可作用于多个细胞组分，能多形式地调节细胞周期、抑制细胞凋亡生物进程，在肺腺癌相关性疲乏的炎症、增殖等表型中起到保护作用;对交集基因进行组织定位分析发现，87个基因主要分布于红细胞、T、B淋巴细胞、肺，也涉及肾上腺、脾、线粒体等部位，提示芪甲扶正方是通过多部位发挥治疗作用。

KEGG通路富集分析结果表明，芪甲扶正方主要是通过PI3K-AKT信号通路发挥对肺腺癌相关性疲乏的治疗作用的，该研究中有2种方式可激活该通路，一种是细胞外以IL-6为主的细胞因子与细胞膜上的IL-6受体结合，激活JAK，进而激活PI3K-AKT。另一种方式是直接被生长因子受体EGFR激活，该通路被激活后下游可与mTOR、P53、NF-κB、MAPK、VEGF等多条信号通路发生交互作用，从而调节蛋白合成、糖代谢、细胞增殖、DNA损伤、细胞循环、增殖、生存等多个表型[31]，这与一项人参皂苷通过激活PI3K-AKT抗老年大鼠疲劳综合征的研究结论一致[32];肿瘤坏死因子通路主要是由核因子κB途径和MAPK级联，介导凋亡或坏死[33];FoxO信号转导通路中，IL-6可与STAT3结合介导FOXO家族的磷酸化，进而调节自噬和免疫[34-35]。以上通路既有各自的特点也存在着明显的交互作用，这与中医整体观念具有相似性。在后续研究中，我们将围绕本研究得出的结论进行体内外实验，以弥补本研究的缺陷和不足，从而为芪甲扶正方治疗癌因性疲乏的深入研究提供科学依据。

4 结论

本研究预测芪甲扶正方的多种成分如木犀草素、β-谷甾醇、鞣花酸等可能通過作用于肺、T、B淋巴细胞、红细胞等部位的IL-16、EGFR、MAKP3、MAKP8等靶点，调节以PI3K-AKT为主的多条凋亡相关的信号转导通路，促进肺腺癌细胞凋亡从而发挥对肺腺癌相关性疲乏的治疗作用。

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（2020-08-13收稿 責任编辑：马雪玲，徐颖）