于大林，谭斯怡，吴 彬，肖 军

(1.四川天府新区人民医院神经内科，四川 成都 610213；2.四川省医学科学院.四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

急性脑梗死后出血转化是急性脑梗死自然病程的一部分，也是改善血流疗法包括溶栓、抗凝、抗血小板、介入等的常见并发症。对于出血转化的病理生理机制[1]主要包括缺血损伤、再灌注损伤、凝血功能紊乱、血脑屏障破坏，在对出血转化的危险因素研究中，发现年龄、卒中严重程度、高血压、糖尿病、心脏疾病、血清炎性因子的表达等与出血转化有明确相关。有研究发现甲状腺功能异常与急性脑梗死存在一定相关性，脑卒中发生后神经内分泌发生显著改变，研究最多的是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，研究显示急性脑梗死期间低T3是卒中临床预后不良的重要生物学标记[2]。然而对于甲状腺激素与急性脑梗死溶栓后出血转化的研究非常少，在仅有的研究中发现甲状腺功能减退可能与出血转化相关。本研究探讨甲状腺激素水平与急性脑梗死溶栓后出血转化的相关性及90天神经功能结局的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年1月至2020年12月天府新区人民医院住院治疗的急性脑梗死溶栓患者210例(观察组)，纳入标准：①发病小于4.5小时；②符合1995年全国脑血管病会议制定的诊断标准，并经头颅CT或MRI证实；③符合溶栓标准；④72小时内复查头颅CT或MRI有出血征象，出血既可以在脑梗死内，也可以在梗死灶远隔部位。排除标准：①有溶栓禁忌的患者；②患有甲状腺疾病或其他内分泌疾病的患者；③3个月内服用对甲状腺激素有影响药物的患者。男108例，女102例，年龄51～79岁[(66.2±9.8)岁]，其中出现出血转化61例，男33例，女28例，年龄53～79岁[(67.3±9.6)岁]。选择同期我院健康体检者50例为对照组，男26例，女24例，年龄52～78岁[(66.5±7.6)岁]。两组在3个月内均未服用对甲状腺激素有影响的药物。两组年龄、性别方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得医院伦理委员会批准，符合伦理学要求。

1.2 方法观察组于入院即刻抽取静脉血，应用化学发光分析仪检测血清甲状腺激素水平，包括三碘甲腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)。对照组在确认体检结果正常后的第2天早晨抽取空腹静脉血，检测方法和指标同观察组。

1.3 观察指标两组完善血液常规检查及一般资料收集。观察组在入院时应用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评定脑梗死患者神经功能缺损情况；收集住院期间出血转化例数；在出院后90天根据mRS评分判断神经功能结局[3]，mRS≤2分作为预后良好的判定标准，mRS>2分作为预后不良的评判标准。出血转化分为出血性梗死(HI)和脑实质出血(PH)。低T3综合征判定标准[4]：T3<1.21 nmol/L。比较急性脑梗死出血转化组、非出血转化组甲状腺激素水平的差异；比较低T3组与T3正常组出血转化的差异；对FT3进行四分位数等级分层，观察不同FT3水平与急性脑梗死溶栓后出血转化、90天神经功能结局的相关性。

1.4 统计学方法采用SPSS 18.0软件处理数据。计量资料比较采用t检验或单因素方差分析及LSD-t检验。计数资料比较采用χ2检验。采用分位数Logistic回归分析确定不同水平FT3与静脉溶栓后出血转化、出院90天mRS的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组甲状腺激素水平比较出血转化组与非出血转化组、对照组比较，T3、FT3水平降低(P<0.05)，T4、FT4、TSH水平差异无统计学意义(P>0.05)。非出血转化组与对照组比较，T3、FT3降低水平(P<0.05)，T4、FT4、TSH水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 出血转化组与非出血转化组、对照组甲状腺激素水平比较

2.2 低T3组与T3正常组血凝、血小板分布宽度情况比较低T3组PT、APTT时间较T3正常组明显延长(P<0.05)。两组血小板分布宽度、TT比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 低T3组与T3正常组血凝、血小板分布宽度情况比较

2.3 低T3组与T3正常组出血转化情况比较低T3组出血转化25例(59.5%)，非出血转化17例(40.5%)；T3正常组出血转化36例(21.4%)，非出血转化132例(78.6%)，两组出血转化率比较，差异有统计学意义(χ2=4.82，P<0.05)。

2.4 不同水平FT3各指标比较对FT3进行四分位数等级分层，并与一般基线资料、溶栓后出血转化、神经功能结局进行分位数Logistic回归分析，校正后显示FT3是静脉溶栓出血转化、神经功能结局差的独立危险因素。见表3、表4。

表3 不同FT3四分位数基线资料、溶栓后出血转化、神经功能结局比较

3 讨论

急性脑梗死溶栓治疗后最常见的并发症是脑出血，对于出血转化的危险因素目前研究较多的主要包括卒中严重程度、发病年龄[5]、梗死面积大小、抗栓药物的使用、基质金属蛋白酶、C-反应蛋白、脑白质疏松、侧枝循环等。近年有研究[6]发现甲状腺激素功能减退可能与溶栓后出血存在相关性。

甲状腺激素主要包括T3和T4，对神经系统的发育、分化、成熟过程起着重要作用[7]。早期有研究发现甲状腺激素水平的波动与凝血系统存在相关性。Erem等[8]研究发现低水平甲状腺素会影响血小板功能、增加出血风险。有研究发现[9]低水平甲状腺素不仅会降低Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等因子的活性及水平，导致出血倾向的增加。Chadarevian等[10]研究发现低水平甲状腺素会增强纤溶活性降低纤溶酶原激活物抑制物(PAI)，高水平甲状腺素会导致凝血功能增强。本研究中发现低T3组与T3正常组在凝血方面存在差异，低T3组在PT、APTT时间存在延长，两组间差异存在统计学意义，显示了低T3对凝血因子可能存在影响，至于具体对哪些凝血因子存在影响需做进一步研究。两组在TT及血小板分布宽度方面本研究并未存在差异，显示低T3对纤溶系统及血小板的影响作用小，这与既往的研究有偏差，可进一步细化研究明确。然而对于甲状腺激素水平与急性脑梗死溶栓后出血转化的研究却非常少，Junfeng等[11]在一项回顾性研究中发现低水平FT3是急性脑梗死溶栓治疗出血转化及预后差的独立危险因素。本研究对210例急性脑梗死溶栓患者进行了研究，其中有61例出现出血转化，通过对比出血转化组与非出血转化组的甲状腺水平变化显示T3、FT3在出血转化组有明显降低，T4、FT4、TSH在两组的对比中无差异，其结果显示T3水平与急性脑梗死溶栓后出血转化可能存在关联，为进一步明确，本研究通过对比低水平T3组与T3正常组出血转化情况，结果发现低水平T3水平组出血转化率更高。同时本研究选择了具有生物学活性FT3进行四分位数回归分析，发现低水平的FT3是急性脑梗死出血转化的独立危险因素。从本研究结果来看，低水平T3会增加急性脑梗死溶栓后的出血转化。至于低水平T3为什么会增加出血转化的概率，结合既往研究情况推测可能与低水平T3导致凝血系统失衡相关。对于甲状腺激素影响出血转化的具体机制还有待于进一步研究。

目前很多研究发现低水平的甲状腺激素水平会影响急性脑梗死神经功能的恢复，保持适当的甲状腺激素水平有利于改善神经功能预后在对预后。Sabbaghziarani等[12]发现对大鼠注射外源性T3会增加急性脑梗死大鼠模型神经修复物质的浓度，还会降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等炎性因子的水平，从而减轻神经组织的损伤。马征[13]在对动物实验的研究中发现甲状腺激素能够降低炎性因子NF-κB、TNF-α的水平从而对脑缺血再灌注具有保护作用。李莎等[14]研究发现低水平T3会影响大脑侧枝循环的开放，从而影响神经功能的恢复。本研究显示低水平FT3与急性脑梗死溶栓出血转化90天的mRS存在密切相关性，提示低水平的T3与神经功能结局差相关，推测低水平的FT3减弱了对脑梗死过程中神经炎性因子的抑制；减弱了神经保护因子的提升；影响了侧枝循环的开放。从而进一步加大脑组织的损伤，导致神经功能预后不良。