孙玲玲，陈芝强，刘伟，陈壮忠，林丽珠

1.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405

紫杉烷类药物如紫杉醇和多西紫杉醇是化学疗法药物，广泛用于各种类型的癌症，例如非小细胞肺癌，转移性乳腺癌和卵巢癌，通常用作一线治疗[1]。然而，外周神经毒性作为其最常见的非血液毒性和剂量限制因素，多表现为疼痛性神经病变，甚至是不可逆性损害[2]，不同程度地影响患者的生存质量，限制化疗方案的实施，影响疗效。紫杉烷类引起的周围神经毒性(Taxanesinduced peripheral neurotoxicity，TIPN)发生率较高，接受紫杉醇治疗时TIPN发生率为57.0%～83.0%，严重TIPN发生率为2.0%～33.0%，多西紫杉醇引发的TIPN发生率为11.0%～64.0%，严重TIPN发生率为3.0%～14.0%[3-4]。此外，当在TIPN评估中考虑患者报告的结果时，发表的神经病变发生率和严重程度似乎也更大[5]。

迄今为止，尚缺乏针对TIPN的良好治疗策略。输注钙和镁制剂，口服甲基钴胺素、谷胱甘肽、氨磷汀和维生素E是最受广泛的临床治疗方法，尤其是输注钙和镁制剂可预防或改善TIPN症状[6-7]。然而，这些治疗方法的临床效果仍不令人满意，且给药方式受限。因此，亟需具有更多益处和易于管理的替代疗法。

中医作为一种补充和替代医学被广泛使用[8]。在我国，以川芎为基础的口服或外用中药治疗常用于预防和治疗TIPN，且已经开展了多项临床研究。然而，仍然缺乏强有力的证据来证明其可以预防和改善TIPN。鉴于目前缺乏对以川芎为基础的中药治疗TIPN的系统评价，因此，本研究通过对现有研究进行循证医学研究，综合评价川芎为基础的中药复方治疗TIPN的有效性与安全性。

1 方法

1.1 资料来源与检索方法

计算机综合检索维普数据库、万方数据库、中国知网及国外数据库Cochrane，clinical trials、PubMed与EMbase，检索时间从各数据库建立到2020年12月1日。本研究的检索策略如下：中文主题词搜索条件为(“中医”OR“中草药”OR“中草药学”OR“传统中医”)AND(“紫杉醇”OR“多西紫杉醇”)AND(“化疗引起的周围神经毒性”OR“周围神经病变”)。英文主题词搜索条件为(“Medicine，Chinese Traditional”OR“Drugs，Chinese Herba”)AND(“chemotherapy induced peripheral neurotoxicity”OR“peripheral neuropathy”)AND(“Paclitaxel”OR“Taxol”OR“PTX”OR“abraxane”OR“docetaxel”OR“taxanes”)。所有文献由2名研究员共同检索。笔者手工搜索了原始文献和综述文献的参考文献，以寻找可能的相关研究。

1.2 纳入标准

纳入的研究必须符合以下标准：(1)研究类型。研究类型为随机对照试验(randomized controlled trails，RCT)。语言限制采用英文和中文。(2)参与者的类型。患者将接受或已接受含有紫杉烷类的化疗方案；年龄、种族、国籍和性别不受限制。(3)干预方式。对照组给予常规治疗或观察。治疗组采用含川芎的口服或外用中药治疗。(4)结局指标。纳入的研究必须至少具有以下结局指标之一：(1)TIPN的有效率；(2)TIPN的发生率；(3)运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)；(4)感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)。

1.3 排除标准

如果确定以下任何因素，则手动删除相关的临床试验：(1)包括其他神经系统疾病患者的研究；(2)研究包括接受其他可能引起神经毒性的化学治疗药物的患者；(3)中药干预与针灸等其他疗法相结合的；(4)重复发表的文献；(5)研究的设计不清楚，或者数据不完整或错误的文献。

1.4 文献筛选

两名独立研究者对研究标题和摘要进行了审查，并对符合纳入标准的研究根据PRISMA的建议进行了全文评估[9]。任何分歧均由第3方仲裁解决。

1.5 资料提取

由双人双录入提取数据，最后由另1位研究成员检测数据的一致性与最后核对数据库。提取数据包括：第一作者，发表的研究对象，研究地点，样本量，干预措施，治疗过程，测量方法，结果等。出现数据缺失、错误及不清楚的地方，通过组内讨论、联系作者与第3方仲裁解决。通过与文献的第一作者或通讯作者联系来补充信息。

1.6 质量评估

本研究采用Cochrane系统评价手册5.1.0[10]相关RCT测评标准，对纳入研究的方法学质量展开分析评估。主要包括以下条目：随机方法是否恰当；是否采用分配方案隐藏；是否对患者以及临床研究人员实施盲法处理；是否对结局评价人员实施盲法处理；是否存有数据缺失所引起的偏倚；是否存有选择性报告所引起的偏倚；是否存有其他类型的偏倚来源。由两位文献评价员独立进行操作，并对结果数据进行交叉复核；倘若发现意见不一致的情况，则由第3位研究人员再次作分析测评。

1.7 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件展开数据的统计分析。首先对纳入的文献进行异质性检验，研究结果之间的异质性采用Q检验(检验水准α=0.1)；倘若各试验结果之间发现显性的统计学异质性(P≤0.1，I2≥50%)时，则使用随机效应模型(random effects model，REM)进行数据合成分析成，或对产生异质可能因素进一步测评；如果各试验结果之间未发现显性的统计学异质性(P＞0.1，I2＜50%)时，应采用固定效应模型(fixed effects model，FEM)作数据的荟萃分析；对TIPN的总体改善和发生率作Meta分析，主要计算相对危险度(risk ratio，RR)和95%可信区间(95%CI)，对MNCV和SNCV主要计算平均差异(MD)表示和95%CI。当无法汇总定量数据时，执行描述分析。绘制漏斗图评估可能存在的发表偏倚情况，并进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略及资料采集方法，共检测到1 222篇文章，包括来自CNKI的418篇文章，来自万方数据的268篇文章，来自VIP的409篇文章，来自Pubmed的63篇文章，来自Cochrane的24篇文章，来自EMBASE的31篇文章以及来自Clinical Trials的9篇文章。通过文献管理软件进行重复检查后，排除了132篇重复文章。通过阅读标题和摘要，由于未达到我们的纳入标准而排除了1 064篇文章。阅读全文后，排除了17篇文章。最后，纳入了涉及551名患者的9项RCT。具体文献筛选流程如图1所示。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本情况

最终共有9项符合纳排标准的RCT研究纳入了研究。这些研究发表于2008年至2017年，涉及551名患者，包括实验组278名和对照组273名。共有7项研究分析了中药复方治疗TIPN的功效，还有2项研究探索了其预防TIPN发病的功效。除川芎外，几乎所有处方中使用的其他常用草药还有黄芪，当归，红花，桂枝，芍药。对照组使用甲钴胺或腺苷钴胺素作为阳性对照，十项观察或温水为阴性对照。治疗过程从2～8周不等(表1)。

表1 纳入文献的基本情况Table 1 Basic information of included studies

2.3 纳入文献的方法学质量评价

所有纳入的试验均进行方法学质量的评价(见图2，3)。只有4项试验[11-12，14-15]描述了随机方法。所有试验针对相关随机隐藏方法和盲法，尚无相应的文字阐述。5项试验[11，13-16]报告了临床结局数据的完整性，而其他试验仅报告了完成随访的患者人数和相应的结果。在这些试验中未报告随访失败的原因。因为没有研究发表其方案，所以无法判断是否在选择报告偏倚。在研究中没有发现其他偏倚。不同研究治疗组的参与者的基线特征(性别，年龄，疾病严重程度等)相似且具有可比性。

图2 偏倚风险图Figure 2 Bias risk graph

图3 偏倚风险条形图Figure 3 Bar graph of bias risk

2.4 干预的效果

2.4.1 有效率

共有7项研究[11-17]研究了川芎中药复方治疗TIPN的疗效，其中5项研究[11-12，14-16]根据神经毒性恢复的程度对疗效进行了评估(亚组Ⅰ)，2项研究[13，17]根据神经毒性恢复时间评估疗效(亚组Ⅱ)。纳入的研究具有良好的同质性(Ⅰ组的I2=27%，Ⅱ组的I2=0%)，使用了固定效应模型进行分析。亚组Ⅰ的结果表明，实验组的有效率是对照组的1.86倍(95%CI：1.51-2.28，P＜0.000 01)。亚组Ⅱ的结果表明，实验组的有效率比对照组高1.32倍(95%CI：1.12-1.55，P=0.000 7)(图4)。两项结果均表明，以川芎为基础的中药复方可更有效、更快速地改善TIPN。

图4 TIPN有效率森林图Figure 4 Forest plot of effective rate of TIPN

2.4.2 显效率

我们还分析了不同亚组之间的显效率。结果显示纳入研究的异质性较低(亚组Ⅰ：I2=29%，亚组Ⅱ：I2=0%)，并应用固定效应模型进行分析。亚组Ⅰ和亚组Ⅱ的显效率分别比对照组高2.54倍(95%CI：1.48-4.34，P=0.000 7)和1.51倍(95%CI：1.18-1.93，P=0.001)。结果表明，以川芎为基础的中药复方疗法对TIPN有显著疗效。

2.4.3 预防TIPN的作用

针对以川芎为基础的中药治疗方案对TIPN的预防作用有2项研究[18-19]，进行了同质性分析(I2=0%)，并采用固定效应模型进行分析。结果显示，中药治疗组TIPN发生率比对照组低0.68倍(95%CI：0.50-0.93，P=0.02，图6)，提示以川芎为基础的中药复方疗法可使TIPN的发生率降低32%。

图5 TIPN显效率森林图Figure 5 Forest plot of marked effective rate of TIPN

图6 TIPN发生率森林图Figure 6 Forest plot of incidence rate of TIPN

2.4.4 对神经传导速度的影响

本研究共有2项研究[15-16]报道了该疗法对神经传导速度的影响。通过异质性检验可知各研究间其异质性差异无统计学意义(I2=41%和0%)，为此采用固定效应模型进行分析。与对照组相比，以川芎为基础的中医复方治疗方案可显著提高运动神经传导速度4.73 m/s[MD=4.73，95%CI(2.77，6.68)，P＜0.000 01](图7)，提高感觉神经传导速度 4.58 m/s[MD=4.58，95%CI(2.73，6.43)，P＜0.000 01]，(图7)。

图7 MNCV（A）和 SNCV（B）森林图Figure 7 Forest plot of MNCV（A）和 SNCV（B）

2.5 敏感性分析

通过使用随机效应模型进行荟萃分析，结果与固定效应模型基本相同(表2)。由于亚组Ⅰ中只有一项研究[12]采用了非药物作对照，因此我们排除了这项研究，并对其余研究进行了荟萃分析，结果与排除之前的结果没有显着差异。

表2 敏感性分析Table 2 Sensitivity analysis

2.6 不良反应分析

本研究对不良反应的发生情况共计有2个实验[12，14]进行了相关描述，实验组和对照组均未观察到副作用。但是，其他纳入的研究未对不良反应做出相应阐述。

2.7 发表偏倚

为了检测可能的发表偏倚，我们分别对TIPN改善率和TIPN发生率进行了漏斗图分析。漏斗图显示不对称，提示可能存在发表偏倚，原因可能在于阴性结果的试验未发表，见图8。

图8 TIPN改善率（A）和TIPN发生率（B）的漏斗图Figure 8 Funnel chart of improvement rate and incidence rate of TIPN

3 讨论

中医认为TIPN的病机为气血虚寒、气滞血瘀于络脉[20]。因此，治疗原则为温补气血，并配合活血化瘀通络法。TIPN的常用草药与用于治疗奥沙利铂引起的周围神经病变的草药类似，其中黄芪可温补气血，而川芎、当归、红花则具有温血活血、化瘀通络的作用。但是，在本文纳入的研究中剂型、剂量、给药方式和治疗持续时间存在差异，因而个体化治疗是中医的关键。

目前尚缺乏中药治疗TIPN的机制研究，现有研究多围绕常见中药的活性成分保护神经来开展。川芎嗪是川芎的主要活性成分，可通过改善微循环来保护神经轴突[21]。黄芪的主要活性成分黄芪甲苷可促进小鼠坐骨神经的再生和功能恢复[22]。红花黄和阿魏酸可能分别是红花和当归中发挥神经元保护作用的主要成分[23-24]。在一些研究中，神经传导速度被作为一项客观的补充指标。紫杉烷类药物可降低神经传导速度[25]，而以川芎为基础的中药复方疗法较常规疗法可提高神经传导速度，从而可能缓解甚至逆转紫杉烷类药物所致的神经传导速度降低，因此发挥保护神经功能的作用。

虽然纳入的RCT研究报告质量较差，方法学质量普遍较低，但纳入的研究具有良好的同质性。本研究存在一定的局限性。首先，纳入的随机对照试验的报告普遍较差，其中大部分没有描述分配隐藏和盲法，这限制了结果的可信度。在大多数情况下，人员流失偏见的风险并不清楚。这些偏差可能会影响Meta分析的结果。第二，虽然神经传导速度是一个客观指标，不会受到盲法的影响，但研究中未说明是否采用分配隐藏方案，如若不实施分配隐藏容易导致选择性偏倚，未实施盲法的研究易导致实施偏倚。第三，不对称漏斗图提示存在偏倚所有被纳入的研究都是用中文发表的，这限制了结果的可靠性。考虑到这些局限性，需要更多的对照良好的大型研究来证实这些研究，并在未来关注随机临床试验的报告质量。

综上所述，有限的证据表明，以川芎为基础的中药复方疗法可能有助于预防和治疗TIPN，但证据不足，暂不能推荐其作为TIPN的常规疗法，有待今后开展更多设计严谨、高质量的临床研究予以验证。