王喆，孙晨冰，叶轩婷，焦丽静，2，许玲，2

1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤一科，上海 200437；2.中国中医药循证医学中心肿瘤疾病项目组，上海 200437

在过去的20年间，随着靶向药物的问世，肺腺癌的临床治疗已取得了实质性的进展。研究证实，第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在延长患者的无进展生存期(progression free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)方面显著优于传统铂类化疗，因此一代EGFR-TKI也被推荐作为EGFR突变阳性的晚期肺腺癌的一线治疗。EGFR-TKI治疗大多会逐渐发生耐药，EGFR-TKI本身的不良反应如皮疹、腹泻等也很常见。中医药是治疗恶性肿瘤的有效手段，具有多层次、多靶点、综合调节的作用。临床实践表明，中医药具有调节免疫功能，稳定缩小瘤体，改善症状，提高生活质量及延长生存期的作用，将中药与EGFR-TKI联合使用，发挥增效减毒的作用临床科研工作的目标。文献计量学是采用定量分析方法来研究文献的结构、特征规律并进而探讨科学技术及科技人员特征的一门科学。近年来，越来越多的研究者致力于EGFR-TKI联合中药治疗非小细胞肺癌的领域，开展了一系列临床研究。笔者在循证医学指导下，从文献计量学角度对国内EGFR-TKI联合中药治疗非小细胞肺癌临床试验文献进行统计与分析，以期为临床研究者提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、维普资讯中文期刊服务平台(VIP)、万方医学网数据库、Pubmed、Embase、Cochrane。检索词：EGFR-TKI、埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、非小细胞肺癌、中医药(EGFR-TKI、Icotinib、gefitinib、erlotinib、Traditional Chinese Medicine)。文献检索更新日期为：2020年12月27日。补充检索有关学术会议论文汇编发表的相关文章，在参考文献中筛检符合纳入条件的文献。

1.2 纳入标准

①研究类型：EGFR-TKI联合中药治疗非小细胞肺癌的临床研究文献(对非小细胞肺癌的短期疗效、长期疗效和不良反应的描述性研究、队列研究、病例-对照研究、随机对照研究)。②研究对象：非小细胞肺癌患者。③干预措施：EGFR-TKI联合中药内服或EGFR-TKI联合中药静脉注射液；对照组的干预措施为EGFR-TKI或EGFR-TKI联合安慰剂。④结局指标：客观有效率、病灶控制率、生活质量、中医临床证候积分、肿瘤指标、免疫功能检查、不良反应。

1.3 排除标准

①综述、基础研究、Meta分析、个案报道、理论总结等非临床研究文献。②干预措施中没有中药的文献。

1.4 文献筛选与数据提取

①初筛：对电子数据库进行检索，获得文献题录、摘要，通过EXCEL将重复文献剔除。②进一步阅读题录、摘要，并根据纳入、排除标准，将不符合纳入标准的文献剔除。③二次筛选：对通过初筛的文献原文进行认真阅读，根据纳入和排除标准，对文献进行第二次筛选，并再次将不符合纳入标准的文献剔除。④分析、判断重复发表的文献。⑤三次筛选：最终确定符合纳入标准的文献，进行文献信息提取。

文献提取的主要信息包括：题目、作者、作者单位、通讯作者、通讯作者单位及联系方式、参与研究机构、省别、期刊、发表时间、关键词、摘要、试验时间、试验地点、文献类型、研究方法、纳入标准、排除标准、结局指标等。

2 结果与分析

2.1 文献检索情况

检索情况：通过电子数据库得到相关文献共计311篇，其中电子数据库检索311篇，补充检索0篇。初筛情况：对电子数据库进行检索得到相关文献题录311篇，通过EXCEL排除重复文献；根据纳入、排除标准，仔细阅读文献的题名和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献。初步筛检后入选文献为137篇。二次筛选：进一步仔细阅读文献全文，再次将不符合纳入标准的文献剔除，最终符合纳入、排除标准的EGFR-TKI联合中药治疗非小细胞肺癌的临床研究文献为61篇。三次筛选：再次对纳入的61篇文献进行确认，最终进入信息提取的研究有61个。

2.2 近10年发文数量

2010年1篇，2011年5篇，2012年3篇，2013年6篇，2014年7篇，2015年1篇，2016年8篇，2017年8篇，2018年8篇，2019年10篇，2020年4篇。可以观察出，从2015年后发文的数量稳定增多，说明对这个领域关注的人在增多，见表1。

表1 2010年～2020年发文数量Table 1 Number of papers published from 2010 to 2020

2.3 开展试验的地区和研究机构

经过文献统计分析后发现，共有19个省份开展了EGFR-TKI联合中药治疗非小细胞肺癌研究。其中，广东16篇，江苏5篇，上海、辽宁、河北、四川4篇，河南、湖南、安徽、广西3篇，浙江、湖北、山东2篇，陕西、青海、重庆、内蒙古、黑龙江、北京为1篇。参与研究的机构主要有2大类：①医院，其中开展最多的医院是广东省中医院，主要为吴万垠的团队。②高校，主要为中医药类院校，广州中医药大学13篇，上海中医药大学、南京中医药大学、成都中医药大学3篇，安徽医科大学、山东中医药大学、湖南中医药大学2篇，河南中医药大学、黑龙江中医药大学、北京中医药大学、安徽中医药大学、重庆医科大学中医学院、广西中医学院、湖北中医药大学1篇。

2.4 研究类型

研究类型主要有4种。其中随机对照研究52项(85.2%)；回顾性单臂临床观察4项(6.6%)；前瞻性单臂临床观察3项(4.9%)；队列研究2项(3.3%)。文献主要分为学位论文和期刊。其中硕士毕业论文24篇(39.3%)，博士毕业论文5篇(8.2%)，学术会议摘要1篇(1.6%)，期刊31篇(50.8%)。

2.5 干预措施

在纳入文献中，对照组为EGFR-TKI或EGFRTKI联合安慰剂，试验组为EGFR-TKI联合中药，其中，中药口服为57篇(中草药53篇，中成药4篇)，中药静脉注射为4篇。在中药草的53篇文献中，研究中明确展示所有中药种类和剂量的为38篇，未展示所有中药种类及剂量的是15篇。在明确中药种类和剂量的38篇文献中，有31篇文献是采用固定的处方来研究，有7篇文献是多证型辨证论治的研究。EGFR-TKI的使用，吉非替尼为41篇，厄洛替尼为7篇，埃克替尼为4篇，吉非替尼或者厄洛替尼或者埃克替尼为9篇。

表2 发文地区与发文数量Table 2 Issue area and number of papers

表3 研究类型与发文数量Table 3 Research types and number of published papers

表4 文献类型与发文数量Table 4 Literature types and number of published papers

表5 中药使用类型Table 5 Types of Chinese medicine used

表6 中药的种类及剂量Table 6 Types and dosages of traditional Chinese medicine

表7 方剂使用Table 7 Application of prescription

表8 EGFR-TKI的使用Table 8 Use of EGFR-TKI

2.6 随访周期和中药治疗周期

中药治疗周期2个月及以下的22篇，2～6个月(包括6个月)20篇，6个月以上2篇，自纳入直至疾病进展或不耐受17篇，见表9。

表9 中药治疗周期Table 9 TCM treatment cycle

随访周期在2个月以下的(包括2个月)18篇，2～6个月(包括6个月)18篇，6～12个月(包括12个月)4篇，12个月以上11篇，自纳入直至疾病进展或不耐受10篇，见表10。

表10 随访周期Table 10 Follow-up period

2.7 观察指标

肿瘤病灶疗效评价：多采用实体瘤疗效评价标准RECIST或者参照世界卫生组织抗肿瘤药物疗效标准；远期疗效：中位无进展生存期(mPFS)或无进展生存期(PFS)、中位总生存期(mOS)或总生存期(OS)和中位生存期率(MST)；理化指标：肿瘤指标(CEA、CA125、CYFRA21-1)，免疫指标(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+，NK细胞)；体力评分：ECOG评分；Karnofsky分级标准，以下简称KPS；生活质量评价：生活质量评定参照EORTCQLQ-C30+QLQ-LC13量表简称QLQ-LC43量表或FACT-L量表；中医临床证候积分；不良反应：只记录皮疹、腹泻的文献以下简称不良反应①，记录皮疹、腹泻、恶心呕吐和肝肾功能异常等所有情况的文献以下简称不良反应②，见表11。

表11 观察指标统计Table 11 Statistics of observation indicators

3 讨论

从收集的近10年EGFR-TKI联合中药的临床研究文献来看，在2015年以后，发文数量增多，质量有所提高。研究EGFR-TKI联合中药治疗非小细胞肺癌的地区一共有19个省份，其中以广东18篇，江苏、四川5篇，上海、辽宁、河北4篇为多，多为经济发达的区域，且南方地区的研究多于北方。本文在纳入文献中研究的方法主要是随机对照试验为主，52篇占比85.2%；发文类型主要是期刊文献，31篇占比50.8%，其次是学位论文，包括硕士和博士的毕业论文，29篇占比47.5%。本次研究的文献中，有53篇是口服中草药汤剂，4篇是口服中成药(2篇为康莱特胶囊，1篇为贞芪扶正胶囊，1篇为复方斑蝥胶囊)，4篇为是静脉滴注中成药注射液(1篇为复方苦参注射液，3篇为康莱特注射液)。在中药草的53篇文献中，研究中明确展示所有中药种类和剂量的为38篇，未完全展示所有中药种类及剂量的是15篇。笔者考虑一方面可能是研究不够规范，另一方面则可能涉及到保密处方的问题。为了推进中医药的临床研究，我们提倡展示出所有的中药种类和剂量，涉及保密的处方建议研究者提前申请专利。在明确中药种类和剂量的38篇文献中，有31篇为研究1个固定的方剂，占比71.7%，有7篇是根据患者的具体病情进行辨证，采用不同的中药方剂，占比28.3%。在31篇的固定方剂研究文献中，方剂多为自拟方，且多以益气养阴、清热解毒、化痰祛瘀、活血消癥为治法治则；在7篇的辨证用药中，其中4篇为自拟方，3篇为成方加减，其中有李有杰[10]辨证为瘀阻肺络型用血府逐瘀汤加减；痰湿蕴肺型用二陈汤合瓜蒌薤白半夏汤加减；阴虚毒热型用沙参麦冬汤合五味消毒饮加减；气阴两虚型用生脉散合百合固金汤加减。林奕堂[40]辨证为气虚痰湿型用六君子汤合瓜蒌半夏汤；阴虚毒热型应用沙参麦冬汤合五味消毒饮；气阴两虚型应用生脉散合百合固金汤加减；气滞血瘀型应用血府逐瘀汤加减。唐末[59]辨证为痰湿瘀阻证用二陈汤合三仁汤加减；热毒壅肺用千金苇茎汤加减；气阴两虚用生脉散合沙参麦冬汤；肺脾气虚用六君子汤加减。辨证论治是中医药的特色，也是临床疗效的保证，但却是临床研究的难点，如何在控制变量和确定疗效之间寻找到平衡点是研究人员需要考虑的问题。中药的治疗周期，低于6个月的文献是42篇，服药直至病情进展或者不耐受的文献是17篇，体现出EGFR-TKI联合中药治疗非小细胞肺癌的研究周期仍是以较短为主。这提示在今后的研究中，研究者一方面要将研究的设计更加的规范合理，另一方面要考虑中药的口味是否能让患者接受并且长期坚持。在纳入文献中，EGFR-TKI的使用以吉非替尼为主，41篇占比67.2%。

通过对所选文献的梳理我们发现，无论是哪种方式，在临床客观有效率、病灶控制率、生活质量评分上等，均显示出EGFR-TKI联合中药能提高临床客观有效率，提高病灶控制率，减少不良反应，改善癌症患者的生活质量。这为临床试验的进一步开展提供了理论支持和方法学指导。

在文献梳理的过程中，我们发现对于中医药联合EGFR-TKI治疗的研究存在一些不足，比如对于EGFR突变人群的选择、对于药物的治疗周期等并不明确，同时在随机、质量控制等研究设计中，还是有进一步的提升空间。