蒋沈君 徐叶峰 杨洁文 严卿莹 刘云霞

杭州市第三人民医院 浙江 杭州 310009

骨肉瘤(OS)是骨肿瘤中最常见的病理类型，发病中位年龄为20岁[1]，严重威胁着儿童和青少年的生命健康。骨肉瘤发病率低，约为3/1000000～4/1000000，据统计，我国每年新增约6500例患者[2]。骨肉瘤具有恶性程度高、生长迅速、极易发生转移的特点，80%～90%的患者在确诊时已伴有潜在转移灶，且大多发生在肺，而骨肉瘤肺转移患者5年生存率仅为20%[3]。以化疗为主的综合治疗是目前治疗骨肉瘤肺转移的主要手段，在化疗的同时辅以中医中药，可有效发挥增敏减毒的作用。我们应用《永类钤方》补肺汤加减配合化疗治疗骨肉瘤肺转移肺气虚型患者，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准：①西医诊断标准：依据《中华骨科学：骨肿瘤卷》[4]经穿刺活检或术后病理确诊为骨肉瘤，且肺CT提示肺内转移病灶符合骨肉瘤肺转移表现，同时排除有其他系统及脏器恶性肿瘤的患者。②中医诊断标准：肺气虚型根据《中医证候辨治规范》[5]制定。

1.2 纳入标准：①同时符合西医诊断标准及中医肺气虚证型标准；②自愿参加临床试验且签署知情同意书；③ECOG体力状况计分≤3分；④预计总生存期≥3个月。

1.3 排除标准：①无病理学和肺影像学诊断依据患者；②合并严重脏器疾病不能耐受患者；③对所用药物过敏者；④妊娠或哺乳期妇女。

1.4 剔除标准：①因化疗出现严重不良反应导致无法继续治疗患者；②自愿退出试验患者。

1.5 一般资料：本研究病例均来源于2015年12月～2020年12月杭州市第三人民医院肿瘤科收治的骨肉瘤肺转移患者，共纳入71例。采用随机、对照的方法，分为两组：治疗组36例，其中股骨下段18例（左：8例，右：10例），股骨上段2例（左：0例，右：2例），胫骨上段8例（左：3例，右：5例），肱骨上段8例（左：5例，右：3例）；年龄7～68岁，中位年龄17.5岁。对照组35例，股骨下段14例（左：6例，右：8例），股骨上段3例（左：2例，右：1例），胫骨上段10例（左：4例，右：6例），肱骨上段8例（左：5例，右：3例）；年龄6～71岁，中位年龄17岁。两组一般资料比较，无显著性差异（P＞0.05）。

2 治疗方法

2.1 对照组：采用MAP方案：甲氨蝶呤针（MTX）12g/m2（儿童），8～10g/m2（成人），第1、8天；顺铂（DDP）∶90～120mg/m2，第15天；阿霉素（ADM）：60mg/m2或脂质体阿霉素（PLD）：40～50mg/m2，第17天，每31天重复。在白细胞计数小于2.0×109/L或中性粒细胞小于1.0×109/L时，予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）针150μg，皮下注射，每24小时1次，升白细胞治疗。

2.2 治疗组：在对照组治疗的基础上，应用《永类钤方》补肺汤加减，处方组成：党参12g，黄芪、熟地黄各15g，五味子6g，桑白皮、紫菀各10g。若自汗较多，加牡蛎、麻黄根；恶心呕吐，加竹茹、柿蒂。每日1剂，水煎服，1日2剂，持续使用1个化疗周期（31天）。

3 疗效观察

3.1 观察指标：①一般指标：观察两组化疗前后白细胞计数及淋巴细胞亚群的变化、ECOG体力状况评分变化。②中医症候积分改善情况。参考《中药新药临床研究指导原则》中“肺气虚证”症状分级量化标准，记录治疗前后神疲乏力、少气懒言、气短、自汗等中医症候积分。轻、中、重分别计为1、2、3分。症状疗效评价：痊愈：积分减少≥95%；显效：积分减少≥70%；有效：积分减少≥30%；无效：积分减少＜30%。积分减少的百分比计算公式（尼莫地平法）为：（治疗前积分－治疗后积分）／治疗前积分×100%。

3.2 统计学方法：采用SPSS 20.0软件统计学分析，计量资料采用±s形式表示，先进行正态性检验，符合正态分布者进行t检验或方差分析，方差分析前进行方差齐性检验。符合正态的组内治疗前后自身比较采用配对t检验，不符合正态分布者采用配对秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。

3.3 治疗结果：分述如下。

3.3.1 中医症候积分：组内治疗前后比较发现，经过治疗，治疗组各症状积分及总积分均明显好转，对照组各症状均有不同程度加重，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后组间比较发现，治疗组各症状积分均较对照组好转，有统计学意义（P＜0.05）。具体见表1。

表1 两组治疗前后中医症候积分比较(±s，分)

表1 两组治疗前后中医症候积分比较(±s，分)

注：与本组治疗前相比，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

组别治疗组例数36对照组35时间治疗前治疗后治疗前治疗后神疲乏力2.19±0.65 0.77±0.22△*2.21±0.68 2.98±0.92少气懒言2.26±0.78 0.99±0.32△*2.24±0.64 2.86±0.79气短1.36±0.53 0.11±0.04△*1.34±0.46 1.86±0.72自汗1.48±0.67 0.23±0.05△*1.42±0.58 1.65±0.84中医症候总积分7.29±1.63 2.10±0.84△*7.21±1.58 9.35±1.93△

3.3.2 白细胞抑制程度比较：根据世界卫生组织（WHO）抗肿瘤药物不良反应分度标准，将白细胞减少程度分为0度（白细胞≥4.0×109/L）、Ⅰ～Ⅱ度（白细胞2.0×109/L～3.9×109/L），Ⅲ～Ⅳ度（≤1.9×109/L）。对照组白细胞下降主要集中在Ⅲ～Ⅳ度，治疗组白细胞下降主要集中在Ⅰ～Ⅱ度，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 白细胞抑制程度比较

3.3.3 淋巴细胞亚群变化分析：治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+化疗后较化疗前变化不明显，差异无统计学意义(P＞0.05)；而对照组患者的 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+都较化疗前下降，有统计学差异(P＜0.01，P＜0.05)，上述3项指标化疗后治疗组和对照组有显著性差异（P＜0.01）。表明补肺汤能增强患者细胞免疫活性。见表3。

表3 两组治疗前后淋巴细胞亚群变化(±s，×106/L)

表3 两组治疗前后淋巴细胞亚群变化(±s，×106/L)

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01,**P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.01。

组别治疗组对照组CD4+/CD8+1.18±0.13 1.18±0.12△1.19±0.11 2.75±0.21**例数36 35时间治疗前治疗后治疗前治疗后CD3+1289±103 1288±101△1301±108 851±91*CD4+619±68 620±70△621±71 429±52*CD8+523±77 522±73 524±76 156±39

3.3.4 ECOG体力状况比较：治疗后治疗组较治疗前体力有改善（P＜0.05），治疗后治疗组较对照组体力改善更明显（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后ECOG体力状况比较(±s，分)

表4 两组治疗前后ECOG体力状况比较(±s，分)

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05。

组别治疗组对照组治疗后1.76±0.25△*2.31±0.34例数36 35治疗前3.23±0.64 3.19±0.59

4 讨论

骨肉瘤属中医学“骨疽”“石痈”“骨瘤”等病证的范畴，多由正气亏虚，邪气趁虚随经络气血走行入髓，进而气血瘀滞，蚀骨伤筋，久结成瘤。《医宗必读》有云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”肺为娇脏，不耐寒热，且主一身之气，布散津液，朝百脉，全身血液皆会于肺，不论从气的走行还是津血的运行，都通过经脉上达于肺，邪易侵犯，故肺脏为骨肉瘤最易转移的脏腑。随着现代医学发展，基于大剂量的甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂为主的术前及术后辅助化疗是骨肉瘤的标准治疗方案[6]。化疗药物不仅导致肿瘤细胞的死亡，也严重影响了健康细胞。骨肉瘤的细胞毒性疗法常导致严重的骨髓抑制，是化疗不能正常进行的重要原因。研究显示，标准化的化疗方案及按时完成治疗，对于骨肉瘤患者的长期生存至关重要[7]。

骨肉瘤肺转移患者常属肺气虚型，故可见神疲乏力、少气懒言、气短、自汗、恶风、易患感冒、咳声低弱、骨髓抑制、机体免疫力下降等症状。免疫功能是晚期肿瘤的一个重要预后因素，参与了肿瘤发生、发展、转移等多个生物学过程。在过去的10年中，免疫疗法一直是众多肿瘤的治疗热点之一。CD3+、CD4+、CD8+等作为T细胞表面表达的特异性分子标记，是抗肿瘤免疫细胞的关键因子。CD4+T细胞参与调节肿瘤的固有和适应性免疫，CD8+T淋巴细胞在肿瘤细胞免疫中起核心作用，故其在肿瘤组织浸润，在多数肿瘤中被视为一个有利的预后因素[8]。研究显示，骨肉瘤中较低CD4+/CD8+比值与总生存期呈负相关[9]。因此，在化疗过程中，辅以补气类中药应贯彻骨肉瘤治疗的始终。

补肺汤出自《永类钤方》，由人参（党参代）、黄芪、熟地黄、五味子、桑白皮、紫菀组成。肺虚而用参、芪者，脾为肺母，气为水母也，虚则补其母；用熟地者，肾为肺之子，子虚必盗母气以自养，故用肾药先滋其水，方中以人参、黄芪为主药，大补肺脾元气；辅以熟地黄滋肾填精。五味子益气生津、收涩补肾，上能敛肺气，下能滋肾阴而止咳，佐以归肺经的桑白皮泻肺平喘、清泻肺火而兼泻肺中水气。紫菀化痰止咳，使补中有泻，温中有寒。诸药合用，共奏补肺健脾、纳气平喘之功效，以补肺脾气虚为要。临证中可根据患者的情况，随症加减，如自汗较多，加牡蛎、麻黄根；恶心呕吐，加竹茹、柿蒂等。

本研究71例骨肉瘤患者均接受大剂量甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂为主要药物的续贯和联合化疗，治疗组症状较对照组明显改善，其中仅有治疗组的4例未出现白细胞下降，提示补肺汤配合化疗治疗骨肉瘤肺转移患者，能有效改善神疲乏力、少气懒言、气短、自汗、脉软无力等症状，对于减轻化疗毒副作用，提高化疗完成度，有着重要作用。经过补肺汤治疗后，患者外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+化疗前后变化不明显，而仅接受化疗的患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+都较化疗前下降，显示了补肺汤能增强患者细胞免疫活性。同时，补肺汤治疗能显著改善患者的生活质量，这与细胞免疫活性的提高密不可分。补肺汤口感尚佳，充分发挥了“简效便廉”的特点，对于提高生活质量、增强免疫力有重要意义，值得在临床进一步推广，然而对于长期的生存效果，尚需临床进一步验证。