张家齐，俞赟丰，徐思琦，李家雯，殷双，简维雄

湖南中医药大学，湖南长沙 410000

复发性口腔溃疡（recurrent aphthous ulcer，RAU）是常见的口腔黏膜病，一般表现为椭圆或圆形，表面覆有黄白色假膜，周围有红晕，中间凹陷，灼痛明显，具有周期长、多复发、不治自愈的特点［1］。本病的病因病机尚不明确，但与饮食、情绪等生活因素密切相关。临床推荐应用含漱剂、散剂、喷剂、含片等药物进行局部治疗，达到消炎止痛和促进愈合的作用，必要时可采用免疫抑制或免疫调节治疗。

RAU属于中医“口糜”“口疮”“口疡”等范畴［2］。本病多为火热病邪侵犯心脾，长期反复发作，寒凉药物过多，导致寒热错杂。若再以苦寒之药泻火，恐脾胃虚弱无以承受。当以辛开苦降，平调寒热，方可用甘草泻心汤加减，寓甘温补中和苦寒燥湿共施，以调寒热、复正气、促愈合。

西医治疗RAU尚无特效疗法，中医学从整体出发，采用辨证论治的思维为治愈RAU提供了可能，中医药也逐渐受到了越来越多学者的重视。马金昀等［3］运用荟萃分析提出了甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡的疗效优于常规西药，但由于条件限制，该研究只纳入了6篇中文文献，其中1项研究未明确疗程，且结局指标仅有临床有效率。故本研究是以甘草泻心汤加减为试验组，以常规西药为对照组，运用荟萃分析对甘草泻心汤加减治疗RAU的临床疗效进行评估，为临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机检索中国知网、万方数据库、维普中文期刊数据库、Embase、Pubmed、The Cochrane Library等数据库，检索国内外公开发表的有关甘草泻心汤加减治疗复发性口腔溃疡的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），检索时间自建库到2020年7月。检索中文主题词：甘草泻心汤、复发性口腔溃疡；英文主题词：Recurrent Aphthous Ulcer、Gancao Xiexin Decoction。

1.2 文献纳入标准①研究类型：甘草泻心汤加减治疗RAU的RCT；②研究对象：符合RAU诊断标准的患者；③干预措施：试验组服用甘草泻心汤加减，对照组给予常规西药治疗；④结局评价：以RAU临床有效率为主要指标，以RAU复发率、疼痛指数为次要指标。

1.3 文献排除标准会议论文；非RCT文献；纳入对象合并其他系统严重疾病的研究；纳入对象涵盖妊娠期或哺乳期妇女的研究。

1.4 文献筛选、资料提取和风险评估通过检索筛选文献，获得研究所需目标文献。运用Endnote处理检索所得相关文献，分别通过剔除重复文献、筛查标题内容不符文献、筛查摘要中关键信息不符文献、仔细筛查全文重点不符文献，确定本次研究最终目标文献。运用Cochrane评价系统评判目标文献的质量水平，评判目标文献的偏倚风险。

1.5 统计学方法运用RevMan 5.3进行数据分析。采用连续性变量和二分类变量分析结果统计量。其中连续性变量以加权均数差（WMD）和置信区间（95%CI）为数据，二分类变量是以比值比（OR）和 置信区间（95%CI）为数据。进行以χ2检验为标准的异质性评价。若χ2异质性检验显示所选研究间异质性较大（P＜0.1，I2＞50%），则选取随机效应模型（RE）的结局数据作参考分析；若χ2异质性检验显示所选研究间异质性较小（P＞0.1，I2≤50%），则选取固定效应模型（FE）的结局数据作参考分析。对结局指标的证据质量进行评价采用GRADEprofiler 3.6进行质量评价，包括所有研究的不精确性、不一致性、局限性、间接性、发表偏倚等，以评价推荐强度和证据质量。

2 结果

2.1 文献检索结果按照检索策略共检索文献288篇，剔除重复文献后剩余156篇，按照文献纳入标准及文献排除标准，进行阅读全文筛选后，剩余文献11篇［4－14］，共803例患者，其中试验组406例，对照组397例。

2.2 纳入研究文献的基本情况纳入的11篇［4－14］文献，共803例患者，试验组干预措施为甘草泻心汤加减，对照组干预措施为常规西药治疗，基本情况见表1。

表1 纳入研究文献的基本情况

2.3 纳入研究的偏倚风险评估11项研究全部符合随机对照试验，1项研究采用分配隐藏，4项研究采用随机数字表法，11项研究结局完整，11项研究无选择性报告。Cochrane偏倚风险评估结果见图1。

图1 纳入研究的偏倚风险评估图

2.4 Meta分析

2.4.1 临床有效率 共有11篇［4－14］文献对有效率进行比较，根据异质性分析可知数据间的异质性较小（P＝0.04，I2＝48%）。因此，临床有效率采用固定效应模型以合并分析，结果显示，OR＝5.59，95%CI［3.79，8.25］，Z＝8.86，P＜0.000 01，说明甘草泻心汤治疗RAU的临床疗效优于对照组，见图2。

图2 甘草泻心汤加减治疗RAU临床有效率Meta分析

2.4.2 复发率 共有2篇［7，11］文献对复发率进行比较，根据异质性分析可知数据间的异质性较小（P＝0.006，I2＝87%）。因此，复发率采用随机效应模型以合并分析，结果显示，OR＝0.74，95%CI［0.05，12.10］，Z＝0.21，P＝0.83，说明甘草泻心汤治疗RAU的复发率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见图3。

图3 甘草泻心汤加减治疗RAU复发率Meta分析

2.4.3 疼痛指数 共有3篇［7，10，14］文献对疼痛指数进行分析，根据异质性分析可知数据间的异质性较小（P＝0.14，I2＝50%）。因此，疼痛指数选用固定效应模型以合并分析。结果显示，SMD＝－1.25，95%CI［－1.58，－0.92），Z＝7.49，P＜0.000 01，说明甘草泻心汤加减治疗RAU的疼痛指数小于对照组，见图4。

图4 甘草泻心汤加减治疗RAU疼痛指数Meta分析

2.5 GRADE评价采用GRADEprofiler 3.6对结局指标的证据质量进行评价，包含研究局限性、不一致性、不精确性、间接性、发表偏倚等，以评价证据质量和推荐强度。结果见表2。

表2 证据质量评价表

2.6 发表偏倚分析11项研究均记录临床有效率，则根据临床有效率制作相应漏斗图。漏斗图显示出漏斗图散点分布不对称，提示存在一定的发表偏移，见图5。

图5 甘草泻心汤加减治疗RAU临床有效率发表偏移漏斗图

3 讨论

RAU归属中医学“狐惑病”“口疮”“口糜”等范畴，病位在口腔。《金匮翼·口疮》言：“口舌生疮，其候有二。一者心胃有热，气冲上焦，熏发口舌……《圣济》论口疮，有实有虚……然二者之外，又有肾虚火动一症。而肾虚之候，又有二端，一者肾脏阴虚，阳无所附，而游行于上者，宜六味之属，壮水恋火……”中医认为口疮可分虚实，实证由心火、胃热循经上蒸气血，肉腐失养所致；虚证由相火妄动，脏腑损伤所致。故本病多虚实夹杂，寒热互见，当用甘草泻心汤扶正祛邪、平调寒热。甘草泻心汤出自《伤寒论》，由甘草、大枣、黄芩、人参、黄连、半夏、干姜等组成，为半夏泻心汤加重甘草剂量而成。方中甘草、大枣补中益气，扶正以治其虚，甘草具有甘缓止痛、清热解毒之效；干姜、半夏温中以散其寒；黄芩、黄连苦寒以清其热。诸药合用，共奏辛开苦降、甘温补虚、寒热平调之效。

目前，RAU的发病机制尚无最终定论，但可能与以下因素有关：①消化系统疾病及胃肠功能紊乱；②内分泌功能异常；③精神紧张，睡眠不佳；④遗传因素；⑤微量元素及维生素缺乏；⑥免疫功能低下［15］。现有实验研究认为，甘草泻心汤治疗RAU的主要作用机制是改善淋巴细胞亚群失衡、降低血清中一氧化氮（nitric oxide，NO）及一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）浓度、调节机体免疫系统。祁军等［16］研究发现，RAU患者的T淋巴细胞亚群的数量和功能均出现异常，表明RAU与T淋巴细胞失衡之间存在关联。王金凤等［17］研究发现，甘草泻心汤中剂量组、甘草泻心汤高剂量组均可升高CD4＋水平，降低CD8＋水平，提高大鼠疼痛阈值，研究推测可能与甘草泻心汤可调节失衡的T淋巴细胞亚群有关。陈献红等［18］采用甘草泻心汤治疗，结果显示，治疗后CD4＋、CD8＋，CD4＋／CD8＋比值均回归正常，说明经甘草泻心汤治疗后，失衡的淋巴细胞亚群趋向正常。胡渝芳等［19－20］研究表明，甘草泻心汤既可改善大鼠RAU模型T淋巴细胞亚群失衡的情况。马文斌等［21］研究发现，发作期RAU患者血清NO、NOS水平高于间歇期、愈合期和健康对照组患者，表明RAU与NO、NOS水平密切相关。胡渝芳等［22］采用甘草泻心汤治疗RAU，结果显示，可降低RAU患者血清NO及NOS浓度，并使其与健康对照组的NO、NOS浓度接近，说明甘草泻心汤对RAU治疗效果显著。张守峰等［23］研究发现，20 g·kg－1甘草泻心汤可提高BALc／b小鼠的胸腺指数和吞噬细胞的吞噬率，10 g·kg－1、20 g·kg－1甘草泻心汤可使小鼠的脾指数增高，表明甘草泻心汤可能具有增强细胞免疫、体液免疫及非特异性免疫机能的作用。王金凤等［24］研究发现，甘草泻心汤与其配方颗粒，对RAU模型大鼠药效相当，差异无统计学意义（P＞0.05）。

药理学研究显示，甘草具有类似肾上腺皮质激素样作用［25］，是良好的黏膜修复剂，其重要活性成分甘草酸具有双向免疫调节作用［26］；黄芩具有抑制慢性炎症、减少过敏介质释放、抗病毒、解热作用；黄连具有抗病毒、抗感染、解热、保护胃黏膜等作用［25］；干姜具有镇静、抗凝、抗感染和影响肾上腺皮质功能等作用［27］，也可保护疮面。宋小莉等［28］基于胃分泌指标探讨半夏泻心汤君药问题时发现，半夏对肠运动具有双向调节作用。

GRADE评价系统显示，上述1个指标的证据质量为低，2个指标的证据质量为极低，推荐强度为弱强度，提示本项研究具有一定局限性：①本项研究的原始数据均为中文文献，推测存在发表偏倚；②本项研究最短疗程为7 d，最长疗程为1个月，差距较大，降低了分析结果的可信度；③有10项研究未明确采用分配隐藏，推测存在选择性偏倚；④甘草泻心汤在临床用药加减上存在差异，各对照组给予治疗的常规西药不尽相同，推测影响结果可信度；⑤有11项研究未明确采用干预盲法、测量盲法，推测具有实施和测量偏倚；⑥敏感性分析显示，异质性主要来源于张勤敏等［10］的研究，数据回顾提示该项研究对照组的临床有效率明显偏低，可能对分析结果存在一定影响；⑦复发率和疼痛指数涵盖的研究基数和样本总量较少，结果可信度低。

基于文献研究和临床经验，本文对甘草泻心汤的临床应用建议如下。①推荐炙甘草、生甘草各10 g。甘草炙用则补中益气，生用则清热解毒，合用可攻补兼施，共同针对虚实夹杂病证，且重用甘草可调理中焦气机升降，交通心肾，以平调寒热，提高疗效。宋绍亮教授临床采用生、炙甘草合用治疗RAU，且剂量使用各15 g［29］，然长期大剂量使用甘草易引起体内水、钠潴留，继而造成水肿，故临床需根据具体情况调整甘草用量。②推荐原方加用白蔹。本病溃疡面常有深、大、红、肿等特点，创面难愈，甚至表面覆盖有假膜，故宋绍亮教授常选用具有敛疮生肌功效的白蔹，具有清热解毒、消痈散结、敛疮生肌之功，能促进创面愈合，可提高疗效［29］。