李国强

多重耐药（MDR）革兰阴性菌感染治疗是一个临床难题。由于近年产超广谱β内酰胺酶（ESBL）细菌对多种头孢菌素类抗菌药物耐药、碳青霉烯类抗生素大量或过度使用，导致目前耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）出现并流行，CRE引起的感染与住院时间延长、治疗失败和高死亡率相关。CRE在中国的主要耐药机制为产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniaecarbapenemase，KPC）、产新德里金属β内酰胺酶（New Delhi metallo-beta-lactamase，NDM）和产OXA-48碳青霉烯酶，其中成人主要以产KPC为主[1]。

2019年头孢他啶-阿维巴坦在国内上市，除复杂腹腔感染、医院获得性肺炎[包括呼吸机相关肺炎（VAP）]适应证获批外，也被批准用于治疗头孢他啶-阿维巴坦敏感、治疗方案选择有限的革兰阴性菌引起的感染，其中包括CRE。上市前Ⅲ期研究中对照组治疗药物为碳青霉烯类抗生素，因而研究基本排除CRE感染病例，目前为止，尚无头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染的随机对照试验研究。头孢他啶-阿维巴坦理论上对由产KPC和产OXA-48碳青霉烯酶肠杆菌引起的感染有效，体外实验证实头孢他啶-阿维巴坦对产KPC菌株和产OXA-48菌株具抗菌活性，有必要关注该药在治疗方案选择有限的CRE感染中的疗效[2-3]。

1 产KPC肠杆菌

4宗回顾性队列研究报告了头孢他啶-阿维巴坦在治疗产KPC肠杆菌感染的效果[4-7]。2016年，Shields等[5]首次报告头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染研究，纳入37例患者，其中84%为耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CR-KP），78%菌 株 携 带blaKPC基因，没有编码NDM、VIM、IMP或OXA-48碳青霉烯酶基因的菌株。疾病分布为肺炎12例（50%呼吸机相关肺炎，50%医院获得性肺炎）、血流感染10例、腹腔感染4例、皮肤和软组织感染4例、肾盂肾炎4例（50%继发血流感染）及其他3例，APACHEⅡ评分中位数为34，序贯器官功能衰竭（SOFA）评分为5[5]。研究报告临床有效率为59%，治疗失败与肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）及高SOFA评分有关，30 d病死率为24%，与头孢他啶-阿维巴坦上市之前报告的22%～72%的病死率相比处于较低水平，首次提出头孢他啶-阿维巴坦是治疗CRE感染有限治疗方案的一个重要补充，但其中8%患者在治疗10 d后产生头孢他啶-阿维巴坦耐药，需要临床警惕[5]。随后，Krapp等[6]发表了头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染的病例报告，其中肺炎2例、腹腔感染2例、伤口感染1例和肾周脓肿1例，致病菌为CR-KP，携带blaKPC-3基因，同时产ESBL。临床有效率达到83%，30 d病死率为33%，也处于较低水平，但需要注意的是报道中2例肺炎患者停药3周后复发和死亡，再次提出需要关注RRT时剂量调整[6]。2017年，Temkin等[4]报告了一项多中心病例系列研究，共38例患者，致病菌为CRE或耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌，23株产KPC和13株产OXA-48碳青霉烯酶；患者包括腹腔感染15例、肺炎7例、原发性或导管相关性血流感染7例等，26例患者合并血流感染（68%）。该研究中病例为威胁生命、难治性感染，95%在开始头孢他啶-阿维巴坦治疗前接受了3～4种其他抗生素治疗13 d无效的感染。使用头孢他啶-阿维巴坦为基础方案平均治疗16 d，取得较高临床有效率（68%）和细菌清除率（63%），病死率为26%，处于较低水平，头孢他啶-阿维巴坦是治疗严重CRE感染的重要挽救性治疗方案之一。2019年，Jorgensen等[7]发表了头孢他啶-阿维巴坦治疗MDR革兰阴性感染的多中心、回顾性、观察性队列研究，这是目前最大的队列研究，纳入203例患者，为CRE感染和耐碳青霉烯类假单胞菌属感染，其中117例为CRE感染，主要为肺炎克雷伯菌（63.4%）、大肠埃希菌（14.5%）和其他肠杆菌属（12.8%）细菌，感染部位分别为呼吸道（37.4%）、泌尿系统（19.7%）、腹腔（18.7%）、皮肤和软组织（8.9%）以及骨关节（10.8%），血培养阳性率为10.8%。该研究用药时机明显提前，平均感染后93 h，其中21.4%在感染后48 h内用药，平均治疗13 d，临床有效率70.9%，30 d病死率16%，首次提出感染48 h内使用头孢他啶-阿维巴坦可改善预后，也发现血流感染和肺炎是预后不良的危险因素[7]。上述4个非对照队列研究30 d病死率在16%～26%，均处于较低水平，与既往文献报道相比有优势，血流感染、肺炎和RRT可能影响治疗效果[2]。

4项研究比较了头孢他啶-阿维巴坦治疗方案与既往非头孢他啶-阿维巴坦对产KPC肠杆菌感染的疗效。Shields等[8]2017年报道了一宗回顾性研究，比较了CR-KP菌血症患者接受含头孢他啶-阿维巴坦方案与其他方案：碳青霉烯类联合氨基糖苷类、碳青霉烯类联合黏菌素或其他包括氨基糖苷类或黏菌素单药疗法的预后。109例CR-KP菌血症患者被纳入研究，97%分离株携带编码KPC-2或KPC-3亚型碳青霉烯酶的blaKPC基因，纳入头孢他啶-阿维巴坦组13例，主要有泌尿道感染（5例）、导管相关性感染（3例）、呼吸道感染（3例）和腹腔感染（2例）[8]。临床有效率85%，明显高于其他治疗方案的有效率（37%～48%），30 d病死率8%，低于其他组（30%～32%），这是首个对照研究，证实含头孢他啶-阿维巴坦方案要优于既往的其他联合方案[8]。2018年，van Duin等[9]前瞻性纳入137例CRE感染患者（7例重症感染），根据初始抗生素选择分为头孢他啶-阿维巴坦治疗组与多黏菌素对照组。97%致病菌为CR-KP，3%其他肠杆菌属细菌，在54株CR-KP菌株中，blaKPC-2和blaKPC-3的阳性率分别为52%和44%，未检测到blaNDM、blaVIM、blaIMP或blaOXA-48，近半数（46%）患者为血流感染，其他感染源为呼吸道感染（22%）和尿路感染（14%）[9]。这是首个比较头孢他啶-阿维巴坦和多黏菌素的研究，30 d病死率头孢他啶-阿维巴坦组（8%）低于多黏菌素组（33%），初始选择头孢他啶-阿维巴坦要比多黏菌素预后改善62%，对于非重症的产KPC肠杆菌感染，选择头孢他啶-阿维巴坦要优于多黏菌素[9]。Tumbarello等[10]也评价了头孢他啶-阿维巴坦治疗产KPC的肺炎克雷伯菌（KPCproducingK. pneumonia，KPC-KP）感染的疗效，138例患者（33例为重症患者）75.4%为血流感染，将头孢他啶-阿维巴坦挽救治疗患者与使用其他挽救治疗方案（不包括头孢他啶-阿维巴坦） KPC-KP感染匹配队列中的患者进行比较。在这个多中心研究中，以头孢他啶-阿维巴坦为基础的挽救治疗方案30 d病死率为36.5%，低于其他挽救治疗方案（55.8%），多因素分析头孢他啶-阿维巴坦是唯一改善预后因素，首次证实含头孢他啶-阿维巴坦的挽救治疗方案优于其他方案[10]。Tsolaki等[11]在两个ICU进行了一项回顾性、观察性队列研究，研究对象均为重症且机械通气的CRE感染患者，75%患者则合并休克，患者分为两组：接受头孢他啶-阿维巴坦治疗组和接受其他适当抗生素治疗组，血流感染在两组中最常见，其次是VAP、泌尿系统和腹腔感染，头孢他啶-阿维巴坦治疗组均携带编码blaKPC基因，对照组为87.1%。考虑到危重症患者液体复苏、毛细血管渗漏、低蛋白血症及肾功能改变和RRT治疗对头孢他啶-阿维巴坦药动学（PK）和药效学（PD）影响，大部分患者给予标准剂量，其中包括RRT时不调整剂量，证实危重症产KPC肠杆菌感染，头孢他啶-阿维巴坦方案可以迅速降低多脏器功能障碍综合征SOFA评分、提高细菌清除率（80%对53%）和改善预后（28 d病死率：14.6%对38.9%）[11]。

虽然头孢他啶-阿维巴坦治疗产KPC肠杆菌感染的研究结果不尽一致，也无随机对照研究结果，但上述基于真实世界的研究证实了头孢他啶-阿维巴坦方案是目前产KPC肠杆菌感染的一个重要治疗选择。产KPC肠杆菌导致的普通感染或重症感染，以头孢他啶-阿维巴坦为基础的早期治疗或挽救治疗可提高临床治疗有效率、细菌清除率及改善预后[4-11]。

2 产OXA-48肠杆菌

产OXA-48碳青霉烯酶的CRE在某些医疗机构内可引起暴发流行，但占CRE总体比例偏低，在我国成年人CRE中占0.5%，迄今，头孢他啶-阿维巴坦治疗产OXA-48肠杆菌感染研究较少[1]。Sousa等[12]于2018年发表了由产OXA-48肠杆菌引起医院感染队列研究，报道57例患者[腹腔感染（26%）、呼吸道感染（26%）和尿路感染（25%）]，50%患者合并血流感染。81%患者头孢他啶-阿维巴坦单药治疗，临床有效率77%，细菌清除率65%，30 d病死率14%，复发率为10%，未观察到继发耐药。2019年，De la Calle等[13]也发表了类似的回顾性队列研究，33%合并血流感染，临床有效率62.5%，复发率为35%。总之，在治疗产OXA-48肠杆菌时，临床有效率为62%～77%，治疗后30 d病死率8.3%～14%，对于产OXA-48的肠杆菌头孢他啶-阿维巴坦治疗优于既往联合治疗方案[2]。

3 联合用药

在头孢他啶-阿维巴坦上市之前，包含至少两种有效药物的联合治疗方案被认为可以降低CRE感染患者病死率，尤其是高死亡风险患者[14-15]。8个国家115所医院临床调查显示99.1%医师选择联合治疗方案治疗血流感染、肺炎和中枢神经系统CRE感染，但实际上，并无随机对照研究支持联合治疗方案[16]。产KPC肠杆菌感染治疗常为头孢他啶-阿维巴坦联合方案（30%～79%患者），同时使用氨基糖苷类（吸入或静脉注射庆大霉素和阿米卡星）、多黏菌素或替加环素，在某些情况下，也使用磷霉素、甲氧苄啶-磺胺甲唑或碳青霉烯类抗生素[4,6-7,9-11]。国内个案病例系列报道，对于移植肾产KPC肠杆菌感染需要头孢他啶-阿维巴坦联合美罗培南治疗，相对于肾功能不全的标准剂量（3.75 g/d）增加剂量（7.5 g/d）可以提高疗效[17]。但Jorgensen等[7]研究表明头孢他啶-阿维巴坦联合治疗方案相比于单药方案并不进一步改善患者预后，即使高危人群，如原发性血流感染、肺炎或ICU获得性感染，也未获益，反而增加了部分患者肾毒性。与产KPC肠杆菌感染相反，产OXA-48肠杆菌感染的治疗中，大多数为头孢他啶-阿维巴坦单药治疗，一些研究中87%患者为单药方案，单药治疗与联合治疗在有效率和死亡率方面没有差异，头孢他啶-阿维巴坦单药治疗在多变量分析中不是死亡危险因素[12-13]。以头孢他啶-阿维巴坦为基础治疗CRE时，21%～87%患者为单药治疗，以重症CRE感染患者为对象的研究中有22%选择单药治疗，联合治疗并不优于单药治疗，最终选择单药或联合需要根据患者病情严重程度确定[11,13,18]。

4 继发耐药

2016年，Shields等[5]首先描述了产KPC肠杆菌不能被头孢他啶-阿维巴坦清除，耐头孢他啶-阿维巴坦菌株出现，清除微生物治疗失败中30%（3/10）患者在头孢他啶-阿维巴坦治疗10～19 d出现耐药。其他研究中也观察到了这一现象，在TANGO Ⅱ研究中，4例患者接受了头孢他啶-阿维巴坦治疗，2例患者出现耐药，MIC增加≥4倍，l例患者MIC增加256倍（0.5 mg/L升 至＞128 mg/L）[19]，Tumbarello等[10]观察到138例患者中有3例 （2.2%）在治疗期间出现对头孢他啶-阿维巴坦耐药。CRE感染患者治疗期间耐药性的出现与RRT有关，可能与RRT期间剂量不足有关。头孢他啶-阿维巴坦治疗期间诱发耐药已有10余宗病例报告，整体概率偏低[20-21]。头孢他啶-阿维巴坦治疗产OXA-48肠杆菌感染观察性研究目前仅2个，总病例数80例，治疗过程虽有10%～35%的复发率，但无继发耐药报告[12-13,22]。在中国，头孢他啶-阿维巴坦上市之前，3.7% CR-KP对其耐药，其中高水平耐药是由于产金属β内酰胺酶和blaKPC-2点突变（D179Y），其中突变仅在872株CR-KP发现1株，KPC过度表达是低水平耐药的原因，目前国内尚无继发耐药的报道[1]。

5 优化治疗

头孢他啶-阿维巴坦为时间依赖性抗生素，其抗菌活性决定于游离药物浓度超过MIC的给药间隔时间百分比（%fT＞MIC），%fT＞MIC必须超过2次给药间隔时间的50%，给药间隔期间均超过4～5倍MIC（100%f T＞4～5×MIC）抗菌活性最强[23]，阿维巴坦与治疗成功相关的PK参数为fT＞Ct，其中Ct是阿维巴坦充分抑制β内酰胺酶的最低浓度1 mg/L。通过蒙特卡洛模拟分析，以经典头孢他啶-阿维巴坦（50%f T＞MIC）和阿维巴坦（50%f T＞Ct，Ct=1 mg/L）为联合PD目标，头孢他啶-阿维巴坦 对病原体MIC为8 mg/L时，2 g-0.5g 头孢他啶-阿维巴坦静脉滴注（1次/8 h，滴注2 h）方案达标概率（PTA）将达到＞98%以上，而16、32 mg/L的MIC时，PTA分别降至51%、1%[24-25]。结合Ⅲ期临床试验PK数据，同样为上述联合PD目标，在＞65岁的患者中观察到中度增加的头孢他啶-阿维巴坦暴露，在肾清除增加和病态肥胖患者中暴露中度减少，但PTA仍超过95%，因而老年人、肥胖或严重感染不需要剂量调整，只有肾衰竭患者需要剂量调整[24-25]。需要临床注意的是VAP、复杂腹腔感染和肾清除增加或肾衰竭患者达到PK目标的可能性差异较大，Ⅲ期复杂腹腔感染研究中，肾功能不全是治疗失败相关的因素，特定患者需要优化剂量调整[26]。肺炎和RRT是治疗失败的独立危险因素，也是微生物清除失败和继发耐药的独立危险因素，治疗失败和继发耐药可能与剂量不充分有关，治疗药物浓度监测可能明确上述猜测，迫切需要相关研究[20,27]。由于其基本自肾脏排出，肾功能与头孢他啶-阿维巴坦的血浓度和疗效直接相关，中度至重度肾损伤患者需要调整剂量[28]。在RRT时，研究有限，目前给药方案（每8 h给予1.25 g）下RRT是治疗失败和产生耐药的危险因素，RRT时常规剂量（每8 h给予2.5 g）取得临床治疗成功、细菌清除个案已有多个报道[20,25,29]。

危重（PK明显变化，如清除率增加）、VAP、严重腹腔感染、肾衰竭或RRT以及高MIC的微生物感染患者，根据PK/PD优化给药方案对于避免临床失败和耐药性的出现至关重要[30-31]。优化β内酰胺类抗生素主要策略在于延长输注时间，最大化%f T＞MIC（50%f T＞MIC是普通感染最低要求），尽可能长时间保持血清谷浓度高于MIC，同时超过防突变浓度以最小化耐药产生[23,30]。ICU患者，更高的PD目标（100%f T＞MIC或100%f T＞4～8×MIC）与最大化细菌学清除和更高临床治愈率相关，头孢他啶-阿维巴坦延长输注（超过4 h）可以进一步提高PD目标，已有成功的临床报道[32]。

总之，头孢他啶-阿维巴坦是治疗CRE有希望的选择。目前的证据支持头孢他啶-阿维巴坦是治疗产OXA-48肠杆菌引起感染的一线药物。产KPC肠杆菌感染在我国常见，头孢他啶-阿维巴坦为基础的方案可以降低病死率，临床根据病情轻重选择联合或单药治疗，对于其他方案无效的感染，挽救性治疗也可降低病死率。由产金属β内酰胺酶肠杆菌引起的感染的治疗仍然是一个挑战，头孢他啶-阿维巴坦不具有体外活性，临床已有头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南联合治疗成功报道[33-34]。通过延长输注时间优化PK/PD可能是预防治疗失败和继发耐药的关键策略。