陈翠仪，吴 雷，吕嘉春，陈美华，黄玉娥

(1.东莞松山湖中心医院呼吸内科，广东 东莞 523300；2.广州医科大学呼吸研究所，广东 广州 510120)

支气管哮喘(简称哮喘)是一种较为复杂的肺部炎性疾病，呼吸道常见疾病之一，有数据显示，全球约有3亿人患有哮喘，且数量还在呈上升趋势[1]。哮喘发病机制较为复杂，以气道炎症和重塑为主要病理改变，常见症状有发作性喘息、气急、咳嗽或胸闷等，部分患者还会出现轻度胸痛，严重影响患者身体健康。影响哮喘发生的危险因素较多，有生活条件、气候环境、过敏体质、遗传、职业等。随着近年来社会工业的发展，全球空气质量严重下降，有害物质增多，持续影响患者身体，而由于生活方式的改变，人类身体素质在不断下降，对外来有害物质的抵抗力越来越差，哮喘的病理基础是气道慢性变应性炎症，外在空气中的有害物质很容易刺激机体呼吸道，导致支气管疾病发生率不断上升。有研究发现，人降钙素基因可产生两种不同的mRNA，分别合成人降钙素类激素和另外一种激肽，根据其来源将其命名为降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)，近年来，临床医师发现CGRP在哮喘发病中发挥重要作用[2-3]，因此，探讨CGRP水平与哮喘疾病的关系，可以为临床治疗难治性哮喘、重症哮喘提供重要理论依据，也可以为呼吸系统疾病药物的研究提供重要参考[4]。目前临床上关于血清CGRP水平与病情严重程度的相关性尚未报道，基于此，本研究通过对比老年哮喘不同严重程度下CGRP水平的高低，了解其相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月至2020年1月70例老年哮喘作为研究对象，根据2016年中华医学会制定的《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[5]诊断标准及病情危重度分级分为轻度哮喘组(n=21)、中度哮喘组(n=25)和重度哮喘组(n=24)，另选25例老年健康人作为健康组。病例纳入标准：①哮喘患者符合2016年中华医学会制定的《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[5]中哮喘诊断标准；②年龄≥60岁；③签署知情同意书。排除标准：①伴有其他呼吸系统疾病者；②合并严重心、肝、肾等脏器不足者；③精神疾病者；④过敏性皮肤病；⑤有交流障碍无法完成调查者。本研究获我院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法 ①基础资料收集。收集四组性别、年龄、肥胖、吸烟史、饮酒史等一般资料。肥胖标准：身体质量指数≥28 kg/m2。②测定四组CGRP、第1秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in the first second，FEV1)、第1秒用力呼气容积/用力肺活量(Forced expiratory volume in the first second / forced vital capacity，FEV1/FVC)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、较基线下降20%的激发剂累积吸入剂量(A 20% decrease in the cumulative inhalation dose of agonists from baseline，PD20FEV1)。取患者血清5 ml，采用酶联免疫吸附法检测血清CGRP、IL-6、TNF-α水平，采用肺功能检测仪测定FEV1、用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC，采用潮气法测定PD20FEV1。

1.3 观察指标 ①对比四组一般资料和CGRP、FEV1、FEV1/FVC、IL-6、TNF-α、PD20FEV1检测结果。②通过Pearman分析老年哮喘病情严重程度与CGRP、FEV1、FEV1/FVC、IL-6、TNF-α、PD20FEV1相关性。

2 结 果

2.1 四组一般资料比较 见表1。四组性别、年龄、饮酒史比较无统计学差异(均P>0.05)，健康组肥胖、吸烟史人数占比显著低于轻度哮喘组、中度哮喘组和重度哮喘组，差异有统计学意义(均P<0.05)，轻度哮喘组、中度哮喘组和重度哮喘组肥胖、吸烟史人数占比比较无统计学差异(均P>0.05)。

表1 四组一般资料比较

2.2 四组相关检查指标比较 见表2。四组FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1对比重度<中度<轻度<健康，血清CGRP、IL-6、TNF-α水平对比重度>中度>轻度>健康，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表2 四组相关检查指标比较

2.3 哮喘严重程度相关性分析 见表3。经相关性分析，哮喘严重程度与FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1呈明显负相关，与血清CGRP、IL-6、TNF-α水平呈明显正相关，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表3 哮喘严重程度相关性分析

3 讨 论

哮喘的具体发病机制尚不明确，近年来研究认为，神经-免疫及气道神经系统在哮喘的发生及发展中发挥作用[6]。CGRP是非肾上腺素能非胆碱能神经系统释放的一种具有生物活性的神经肽，由37个氨基酸残基组成，可通过引起气道平滑肌收缩、神经源性炎症和扩张血管参与哮喘发生[7-8]。既往有研究指出，哮喘患者体内CGRP水平明显异常[9]，但其水平的高低与病情严重程度的相关性尚不明确，本研究通过对比老年哮喘不同严重程度下CGRP水平的高低，了解其相关性。

本研究中，健康组肥胖、吸烟史人数占比显著低于轻度哮喘组、中度哮喘组和重度哮喘组，差异有统计学意义，轻度哮喘组、中度哮喘组和重度哮喘组肥胖、吸烟史人数占比比较无统计学差异。提示肥胖、吸烟是老年人哮喘发生的影响因素。其原因分析如下：肥胖患者体内脂肪含量较高，胸腔脂肪过多，脂肪浸润增加会导致机械效应肺顺应性下降，肺容量降低，呼吸道的直径缩小，呼吸道高反应性升高[10-11]。吸烟对患者呼吸道损伤较大，烟中有害物质较多，直接进入患者呼吸道，刺激呼吸道，使患者呼吸道炎症反应和气道均升高，同时，吸烟是一种长期的过程，会持续损伤患者肺器官，导致患者肺功能下降，对有害物质的防御能力降低，患者发生哮喘的可能性升高，本研究中轻度哮喘组、中度哮喘组和重度哮喘组肥胖、吸烟史人数占比无统计学差异，说明肥胖、吸烟是哮喘发生的影响因素，但不是哮喘病情严重程度的影响因素，但考虑到样本量较少，存在误差的可能性较大，因此肥胖、吸烟对哮喘严重程度的影响仍需进一步探索[12]。

本研究中，四组FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1对比重度<中度<轻度<健康，血清CGRP、IL-6、TNF-α水平对比重度>中度>轻度>健康，差异有统计学意义。提示患者肺功能、血清炎症因子水平、气道高反应及CGRP水平对患者哮喘的发生和发展均具有明显影响。黄洁等[13]研究指出CGRP在哮喘、慢性阻塞性肺疾病气道炎症的发生与发展中发挥重要作用，其原因可能为：气道慢性炎症是哮喘发生的本质，哮喘发病过程中神经-免疫发生作用，导致其炎反应升高，其发病越严重，其炎症反应越剧烈，同时，哮喘发病越严重，对肺功能的伤害越高，患者体内气道高反应越强[14]。CGRP分布位置不同，其作用也不尽相同，当分布在气道平滑肌内时，其具有支气管收缩效应；分布在气道血管时，会发挥血管舒张作用；分布在气道上皮组织时，可诱导上皮分化。CGRP的血管舒张、支气管收缩及引起神经源性炎症作用参与哮喘的发生与发病[15-16]。CGRP降解会引起气道浸润炎症，呼吸道炎症向纤维化过渡，氧化应激和肺微血管通透性增加，致使肺缺血再灌注损伤，同时CGRP降解产物可引起嗜酸性粒细胞浸润，刺激肥大细胞脱颗粒致使血管通透性增加，引起气道炎症，当患者气道炎症增加时，患者哮喘发作越严重[17-18]。另外，CGRP还可通过参与分泌黏液、舒张血管、收缩支气管平滑肌等途径，致使管腔狭窄、气道痉挛，引发气道高反应，影响哮喘的发病和发生[19-20]。因此，当患者体内CGRP水平越高、肺功能损伤越严重、炎症反应越高、气道高反应越强，患者哮喘发生可能性越高，发生后其病情严重程度越高，因此，在对哮喘进行治疗时，临床应采取相应措施控制患者CGRP水平，阻止哮喘疾病的发展，当发现健康患者体内CGRP水平异常时，临床应予以关注，避免相关疾病发生。

经相关性分析，哮喘严重程度与FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1呈明显负相关，与血清CGRP、IL-6、TNF-α水平呈明显正相关，差异有统计学意义。提示血清CGRP水平与患者肺功能、血清炎症因子水平及气道高反应均具有明显相关性。

综上，老年哮喘患者病情越严重，血清CGRP水平越高，气道炎症反应和气道高反应越强，因此，对于老年哮喘病情严重者，临床应采用相应干预措施改善上述异常指标，可取得更好的临床疗效。本研究不足之处：本研究纳入样本量较少，存在误差可能性较大。若要得到更加精确的结果，在后续研究中将开展更多的研究，探讨老年哮喘不同严重程度患者的血清CGRP水平差异。