杨飞，陈超丽，王军绪，门靖

(西安万隆制药股份有限公司，陕西 西安 710119)

尼替西农化学名称：2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮，是由瑞典Swedish Orphan International公司研制开发的一种治疗罕见儿科Ⅰ型遗传性酪氨酸血症新药，属于4-羟基苯丙酮酸脱氢酶抑制剂类药物[1-2]。目前尼替西农胶囊在国内无产品上市，仅有广州汉光药业股份有限公司和郑州大明药物科技有限公司两家厂商在注册申报[3]。国内关于尼替西农的合成方法报道较少，并且缺少其关键合成物料信息，开发稳定、高效的尼替西农合成路线及探索适合工业化生产的合成方法十分迫切。本文以逆向合成策略为出发点，按照起始物料2-硝基-4-三氟甲基苯胺、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸综述了尼替西农的合成方法，并对比分析了每一条合成工艺的优势和不足，指出较优路线及今后改进方向。同时对制备尼替西农的关键物料2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的合成方法进行了报道。

1 尼替西农合成路线

1.1 尼替西农逆向合成策略分析

由化学结构可知尼替西农是由两个片段所构筑的，分别为二羰基化合物和连接有三氟甲基和硝基的苯甲酰化合物。

从图1可以看出，二羰基化合物即为1, 3-环己二酮，那么尼替西农的合成方法就转化为含有三氟甲基和硝基的苯甲酰化合物的合成路线。

图1 尼替西农的逆向合成分析路线

1.2 以2-硝基-4-三氟甲基苯胺为起始原料

尼替西农的制备方法多是以2-硝基-4-三氟甲基苯胺(1)为起始物料，在……