刘司南，黄子超，毕文超，崔瑞霞，曲 凯，刘 昌

(1. 西安交通大学第一附属医院肝胆外科，陕西西安 710061；2. 陕西省肿瘤医院，陕西西安 710061；3. 西安交通大学附属红会医院，陕西西安 710054)

肝硬化是世界范围内的重要健康问题，尚缺乏有效治疗[1-2]。肝移植是目前唯一根治方法，但并不能满足临床需求[3]。肝纤维化是肝硬化的早期状态，是肝脏损伤后，炎症迁延所致的过度修复反应[4-5]。已证实肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)在肝纤维化发生发展中起关键作用。肝脏损伤后，炎症介质促进HSC活化、增生[6]，产生胶原为主的细胞外基质(extracellular metrics, ECM)，引起肝脏结构重塑[7-8]。因此，抑制活化的HSC成为治疗肝纤维化的重要切入点[9]。研究表明，转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)等多种细胞因子，与HSC表面的特异受体结合会激活HSC[10]。其中，PDGF是HSC最强的有丝分裂原，通过与HSC表面的受体酪氨酸激酶(receptor protein tyrosine kinases, RTKs)结合，促进HSC活化、增殖[11]，VEGF作用机制与其相仿。

阿西替尼(Axitinib)是新一代强效的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可靶向阻滞PDGFR和VEGFR-1/2/3，从而抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡，目前已应用于肾癌、结肠癌的治疗[12-14]。据此推断其可能影响活化HSC的细胞活性及细胞凋亡而在肝纤维化治疗中发挥作用。本研究通过观察阿西替尼对CCL4诱导的小鼠肝组织纤维增生的影响以及对体外HSC系(LX2)细胞活性及细胞凋亡的影响，探究其在抗肝纤维化治疗中的作用，为肝硬化的临床治疗提供新的思路。

1 材料与方法

1.1 材料与实验动物阿西替尼(AG-013736)购自美国辉瑞公司。8周龄C57BL/6小鼠48只(西安交通大学医学部实验动物中心提供)，体质量25～35 g，清洁级，按12 h/12 h明暗周期饲养。……