李素琼，程晓亮，班立丽，周元芳，黄紫锐（昆明医科大学第二附属医院，昆明 65000）

利拉鲁肽是胰高血糖素样肽1受体激动剂[1]，2009年7月在欧盟首次上市，2011年进入中国市场[2]，该药说明书适用证：适用于成人2型糖尿病患者控制血糖。近年来，随着对利拉鲁肽临床应用研究的不断深入，越来越多的研究表明利拉鲁肽可用于“1型糖尿病”“妊娠糖尿病”和“儿童2型糖尿病”[3-7]，但未对这类超说明书用药作出系统科学的评价，可能导致利拉鲁肽用于上述3种疾病治疗时存在用药安全风险，因此有必要对已有的相关研究证据质量进行评价。本研究利用循证医学的方法对利拉鲁肽用于“1型糖尿病”“妊娠糖尿病”和“儿童2型糖尿病”相关研究进行评价，以期为临床合理用药提供循证参考。

1 方法

1.1 文献来源

在CNKI、CBM、万方、维普等中文数据库和PubMed、Embase、Cochrane等英文数据库分别以中文检索词“1型糖尿病、妊娠糖尿病、儿童2型糖尿病”和“利拉鲁肽”及英文检索词“type 1 diabetes；type 1 diabetes mellitus；t1dm；Diabetes，Gestational；Gestational diabetes；Pregnancy in Diabetes；Children and Adolescents with Type 2 Diabetes；liraglutide”检索利拉鲁肽用于这3种人群的相关文献，检索时限从建库到2020年10月。文献检索和数据提取由两名研究者独立完成并交叉核对，当有意见不统一时由第三名研究者进行协助判断。

1.2 文献的纳入标准

以PICOS原则[8]制订纳入标准，纳入人群（P）：1型糖尿病、妊娠糖尿病或儿童2型糖尿病患者；干预措施（I）：利拉鲁肽（0.6 mg、1.2 mg、1.8 mg）皮下注射治疗；对照措施（C）：安慰剂或其他糖尿病治疗药物（如二甲双胍、胰岛素等）；试验结果（O）：药物治疗的疗效性或安全性结局，疗效以空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）或体质量变化情况为主，安全性指标主要为常见不良反应发生率（严重低血糖或胃肠道反应）。研究类型（S）：系统评价或随机对照临床试验（RCT），优先检索利拉鲁肽不同适应证的系统评价/meta分析，如果没有相关的系统评价，也可纳入RCT。

1.3 文献的排除标准

① 综述、信件、会议摘要、纳入原始研究数量较少的系统评价/meta分析和同等类型的综述；② 尚处于计划书和题目阶段的Cochrane系统评价；③ 未进行分组、设立对照的临床研究以及非RCT，数据资料不完整的RCT；④ 动物实验研究。

1.4 文献证据等级评估

1.4.1 偏倚风险评估 用Revman 5.3软件对纳入的RCT研究进行Cochrane偏倚风险评估，包括随机分配方法（选择偏倚）、分配方案隐藏（选择偏倚）、研究对象和方案实施者采用盲法（执行偏倚）、结果评估采用盲法（观察偏倚）、结果数据的完整性（随访偏倚）、选择性报告研究结果（报告偏倚）、其他偏倚风险[9-10]。

1.4.2 GRADE系统 ① 方法和流程：利用GRADE系统进行证据质量等级评估，GRADE系统中影响证据质量的5个因素为偏倚风险、不精确性、不一致性、发表偏倚和间接性[11]，由2位评价员分别独立进行评价，若有争议则请第3位评价员进行讨论并达成一致；② 判断标准：GRADE系统将证据质量分为高、中、低和极低四级。高质量：不存在影响研究证据质量的降级因素；中等质量：有1项降级因素；低质量或极低质量：有2项或3项降级因素[12-13]。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索的文献共137篇，剔除重复、会议摘要、动物实验和无关文献后共纳入6篇，包括3篇系统评价/meta分析和3篇RCT，分别是3篇关于1型糖尿病的系统评价/meta分析，1篇关于妊娠糖尿病和2篇关于儿童2型糖尿病RCT。

2.2 证据质量等级评估

2.2.1 用于1型糖尿病 利拉鲁肽用于1型糖尿病最终纳入3篇系统评价/meta分析，现主要对系统评价中2个有效性结局指标血糖控制、体质量变化，2个安全性结局指标严重低血糖和胃肠道不良反应发生率进行证据质量评估。通过GRADE证据质量评估，2篇研究中的HbA1c结局指标因存在偏倚风险、不精确性和不一致性，GRADE证据质量等级评为极低级；对体质量变化结局指标，3篇研究均存在偏倚风险，同时其中1篇研究因不精确性降级，最终GRADE证据等级评为中级和低级；对不良反应严重低血糖、恶心和呕吐发生率，纳入文献因偏倚风险、不一致性和不精确性降级，分别评为中级、低级和极低级，详细证据质量评价结果及解释见表1。

表1 利拉鲁肽用于1型糖尿病患者研究的证据质量评估结果Tab 1 Evidence quality assessment of liraglutide for type 1 diabetes mellitus

2.2.2 用于妊娠糖尿病 利拉鲁肽用于妊娠糖尿病患者共纳入1篇RCT研究[6]，RCT研究偏倚风险评估详见表2，该RCT失访率超过50%，数据缺失较多，最终观察事件相对较少，存在偏倚风险和不精确性，证据质量等级降2级，因此利拉鲁肽用于妊娠糖尿病患者的证据质量等级为低级。

2.2.3 用于儿童2型糖尿病 共有2篇文献[7，17]针对2型糖尿病儿童患者，利拉鲁肽用于2型糖尿病患儿当前没有系统评价/meta分析，因此先对两项RCT研究进行系统评价，后进行证据质量等级评估，文献偏倚风险评估详见表2。

表2 纳入RCT偏倚风险评估Tab 2 Bias risk assessment of included literature

① 系统评价结果：

基本特征：两项RCT研究共纳入155名患者，其中试验组（利拉鲁肽组）80名，对照组（安慰剂组）75名，纳入文献的基本情况详见表3。RCT研究主要为了验证利拉鲁肽在儿童2型糖尿病的安全性和有效性，因此主要观察了有效性和安全性等相关指标。

表3 纳入文献的基本特征Tab 3 Basic characteristics of included studies

有效性指标：主要包括平均HbA1c、空腹血糖和体质量变化3项结局指标。a.平均HbA1c：利拉鲁肽组降低HbA1c水平优于安慰剂组，且差异有统计学意义（P＜0.001）[7，17]。b.空腹血糖：与安慰剂组相比，利拉鲁肽组空腹血糖降低1.44 mmol·L－1，但差异无统计学意义（P＝0.1797）[7]；利拉鲁肽组空腹血糖水平在治疗26周和52周后均有所下降，而安慰剂组则显著升高（P＜0.05）[17]。c.体质量变化：在纳入的两项研究中，分别治疗5周[7]和26周[17]后，利拉鲁肽组和试验组的平均体质量较治疗前均降低，但降幅差异无统计学意义（P＞0.05）；但在治疗52周后[17]，利拉鲁肽组减轻体质量明显优于安慰剂组（－1.91 kgvs＋0.87 kg）（P＜0.01）。

安全性指标：两项研究中出现的不良反应/不良事件主要是胃肠道不良反应和严重低血糖。a.胃肠道反应：主要包括腹泻、恶心和呕吐等。两项研究中，利拉鲁肽组胃肠道不良反应发生率均高于安慰剂组（57.1% vs 28.6%[7]；77.3%vs42.9%[17]）。b.严重低血糖：在两项研究中利拉鲁肽组均没有发生严重低血糖。但安慰剂组发生1例胰岛素相关性严重低血糖。

② 证据质量评估：两项RCT研究均未详细说明随机分配方案，且方案隐藏情况以及结局评估者的实施盲法情况不清楚，因此存在较高的偏倚风险；两项RCT共有155名受试者，研究纳入的患者和最终观察事件较少，存在不精确性。因此利拉鲁肽用于2型糖尿病儿童患者的证据质量为低级。

3 讨论

利拉鲁肽是一类新型降糖药物，通过增加胰岛内分泌B细胞对葡萄糖的敏感度，刺激胰岛素的分泌，进而控制血糖；同时可延缓胃排空、增加饱腹感，减少低血糖的发生，改善胰岛B细胞功能，延缓糖尿病发展[18-19]，利拉鲁肽适用于成人2型糖尿病患者控制血糖[20]。本研究通过使用循证医学的方法对利拉鲁肽在“1型糖尿病”“妊娠糖尿病”和“儿童2型糖尿病”使用进行评估，为临床合理使用利拉鲁肽提供科学的决策证据。

3项利拉鲁肽用于1型糖尿病的研究均为系统评价/meta分析，因此采用GRADE系统评估安全性和有效性结局指标证据质量。根据GRADE证据级别判定标准，疗效性指标HbA1c和体质量变化分别为极低质量级别证据、中质量级别证据；安全性结局指标包括严重低血糖、恶心、呕吐不良反应发生率分别为中质量级别证据、低质量级别证据、极低质量级别证据，3项研究中总的结局指标判定为极低质量级别证据。研究结果表明，利拉鲁肽现有的安全性和有效性证据不支持其用于治疗1型糖尿病。

纳入1项利拉鲁肽用于妊娠糖尿病的RCT研究，GRADE推荐审查偏倚风险、精确性、直接性及发表偏倚等因素评估证据质量等级[21-22]。该项RCT研究因存在较高的偏倚风险和不精确性，GRADE证据等级评为低质量级别证据，且该研究缺乏安慰剂对照来观察单用利拉鲁肽对妊娠糖尿病的治疗情况。因此，利拉鲁肽用于妊娠糖尿病循证医学证据不足。

利拉鲁肽治疗儿童2型糖尿病纳入两项RCT，系统评价结果表明，利拉鲁肽可有效降低患者HbA1c和空腹血糖水平，且治疗26周后利拉鲁肽疗效优于安慰剂；但两项研究表明治疗5周或26周后利拉鲁肽对体质量无明显影响，且与安慰剂相比利拉鲁肽较易出现轻微的胃肠道反应。进行GRADE证据等级评估，因存在偏倚风险和不精确性，评为低质量级别证据。虽然系统评价结果表明利拉鲁肽对儿童2型糖尿病控制血糖有效，但因研究证据质量级别低、缺乏长期、更高质量的循证医学证据，2型糖尿病儿童患者使用利拉鲁肽获益有限。

综上，目前利拉鲁肽治疗1型糖尿病、妊娠糖尿病和儿童2型糖尿病循证医学证据不充分，可能存在潜在的用药安全风险。本研究主要对利拉鲁肽超说明书适用证开展循证医学评价，可为临床合理用药提供依据。但由于当前对1型糖尿病、妊娠糖尿病和儿童2型糖尿病患者开展的RCT研究、系统评价/meta分析研究相对较少，本研究最终纳入的文献数少，可能导致循证医学评估结果有限，尚需更充分的循证医学进一步评估。